Development of a genotype-dependent therapeutic strategy for preventing venous thromboembolism

• Project/Area Number: 18K07486
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Nakamura Gakuen College
• Principal Investigator: 津田 博子 中村学園大学, 流通科学研究所, 客員研究員 (30180003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 能口 健太 中村学園大学, 栄養科学部, 助教 (90757494) ; 宮 真南 中村学園大学, 栄養科学部, 助手 (30828182)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: プロテインS / 遺伝性血栓性素因 / 血中脂質 / 予防治療戦略 / 食因子 / 若年日本人女性 / 静脈血栓塞栓症 / 遺伝素因 / 発症予防

Outline of Annual Research Achievements

2021年度に続いて2022年度も新型コロナウイルス感染症の拡大により研究実施に支障をきたしたため、「介入研究による候補食因子の有効性の確認」に焦点を当てデータ解析を実施し、興味深い結果を得た。
日本人特有の遺伝性血栓性素因である Protein S Tokushima (PS p.Lys196Glu)の変異アレルを有しない女子大学生12名を対象として、早朝空腹時に約700 kcalの高脂肪食（脂肪69.3E%、炭水化物25.6E%）または高炭水化物食(脂肪1.3E%、炭水化物90.6E%）をクロスオーバー法にて摂取させ、摂取前、および摂取2.5、5.5時間後に採血し、血中脂質、血液凝固・凝固制御因子の動態を解析した。高脂肪食摂取後に血中トリグリセリド、small dense LDLコレステロール、第Ⅶ因子活性が著明に上昇したが、高炭水化物食摂取後にはいずれも低下した。高脂肪食、高炭水化物食のいずれの摂取でもLDLコレステロール、HDLコレステロール、アポA-Ⅰ、アポB、アポC-Ⅲ、アポEは軽度に低下したが、アポC-Ⅱは高炭水化物摂取後に軽度に上昇した。一方、総プロテインS抗原量は食事摂取で変動せず、プロテインC抗原量、フィブリノーゲンは高炭水化物食摂取後に軽度に減少した。したがって、プロテインC-プロテインS血液凝固制御系は高脂肪食摂取後の第Ⅶ因子活性上昇に伴う血液凝固能亢進の制御には関与しないことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々は中年肥満女性および若年非肥満女性を対象とした横断研究で、空腹時の血中総プロテインS抗原量がLDLコレステロール、トリグリセリド、アポB、アポC-Ⅱと強く正に関連することを報告した（Otsuka Y.et al. 2018）。本研究課題では、食事摂取に伴う血中脂質およびプロテインSを含む血液凝固・凝固制御因子の動態を明らかにする目的で、Protein S Tokushima変異アレルを保有しない女子大学生12名を対象として高脂肪食と高炭水化物食摂取による介入研究を実施した。その結果、高脂肪食摂取後にトリグリセリド、small dense LDLコレステロールの上昇とともに第Ⅶ因子活性が著明に上昇することを確認し、その制御にプロテインC-プロテインS血液凝固制御系が関与しないことを示唆する結果を得た。

Strategy for Future Research Activity

女子大学生を対象とした高脂肪食と高炭水化物食摂取による介入研究の研究成果を論文にまとめ公表する予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] CHA University College of Medicine(韓国)
• [Int'l Joint Research] University of Debrecen(ハンガリー)
• [Int'l Joint Research] Singapore General Hospital(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] Federal University of Minas Gerais(ブラジル)
• [Journal Article] 女子大学生におけるSDGsやPlant-Based Foodに関する意識と実態についての調査報告 (2023)
  • Author(s): 能口健太 、三成由美、熊谷奈々、御手洗早也伽、新原千央、竹田百合子、入来寛、森田哲朗、徳井教孝
  • Journal Title: 薬膳科学研究所研究紀要 Volume: 15 Pages: 31-41
• [Journal Article] Comparative evaluation of reagents for measuring protein S activity: possibility of harmonization (2021)
  • Author(s): Ieko M, Hotta T, Watanabe K, Adachi T, Takeuchi S, Naito S, Yoshida M, Ohmura K, Takahashi N, Morishita E, Tsuda H, Kang D
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 113 Issue: 4 Pages: 530-536
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03049-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 血栓止血検査標準化における2020年の提言：アンチトロンビン（AT）活性測定試薬の標準化と健常成人におけるAT活性基準値設定の試み (2021)
  • Author(s): 家子正裕、森下英理子、朝倉英策、内藤澄悦、小嶋哲人、鈴木敦夫、橋口照人、石黒 精、辻 明宏、安本篤史、篠澤圭子、村上正巳、荻原義人、池尻 誠、叶内和範、津田博子、掘田多恵子、大村一将、井上まどか、遠見真理、田中秀明、鈴木健史、太田徳仁、川村雅英、菊池茂
  • Journal Title: 日本検査血液学会雑誌 Volume: 22 Pages: 129-135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical guidace for peripartum management of patients with hereditary thrombophilia. (2021)
  • Author(s): Kobayashi, T., Morishita, E., Tsuda, H., Neki, R., Kojima, T., Ohga, S., Ochiai, M., Adachi, Y., Miyata, T.
  • Journal Title: J Obstet Gynecol Res Volume: 47 Issue: 3 Pages: 3008-3033
  • DOI: 10.1111/jog.13879
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A (2021)
  • Author(s): 小林隆夫、森下英理子、津田博子、根木玲子、小嶋哲人、大賀正一、落合正行、安達知子、宮田敏行
  • Journal Title: 日本産婦人科・新生児血液学会 Volume: 30 Pages: 5-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 静脈血栓塞栓症リスクの 人種差と性差 (2021)
  • Author(s): 津田博子
  • Journal Title: Thrombosis Medicine Volume: 11 Pages: 35-41
• [Journal Article] Recommendations for Clinical Laboratory Testing for Protein S Deficiency (2021)
  • Author(s): Marlar R.A., Gausman J.N., Tsuda H., Rollins-Raval M.A., Brinkman H.J.M.
  • Journal Title: J Thromb Haemost. Volume: 19 Issue: 1 Pages: 68-74
  • DOI: 10.1111/jth.15109
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Racial differences in protein S Tokushima and two protein C variants as genetic risk factors for venous thromboembolism. (2020)
  • Author(s): Tsuda H., K. Noguchi K., Oh D., Bereczky Z., Lee L. H., Kang D., Dusse L.M.S., Carvalho M.G., Morishita E.
  • Journal Title: Res Pract Thromb Haemost Volume: 4 Issue: 8 Pages: 1295-1300
  • DOI: 10.1002/rth2.12440
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Food intake and dietary patterns that affect urinary sodium excretion in young women. (2020)
  • Author(s): Yasutake K., Imai K., Abe S., Iwamoto M., Kawate, H., Moriguchi R., Ono M., Ueno H., Miya M,. Tsuda H., Nakano S
  • Journal Title: J Clin Hypertens Volume: 22 Pages: 1090-1097
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特発性血栓症-遺伝性血栓性素因によるものに限る- (2020)
  • Author(s): 津田博子
  • Journal Title: 検査と技術 Volume: 48 Pages: 557-563
• [Journal Article] International Society on Thrombosis and Haemostasis core curriculum project: core competencies in laboratory thrombosis and hemostasis. (2019)
  • Author(s): Moffat K.A., Kiencke V., Blanco A.N., McLintock C., Peyvandi F., de Maat M.P.M., Adams M.J., Angchaisuksiri P., Nair S., Tsuda H., Haddad M., Renne T., Clark R.C., Ross M.T.
  • Journal Title: J Thromb Haemost. Volume: 17 Issue: 11 Pages: 1848-1859
  • DOI: 10.1111/jth.14601
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Plasma phenotypes of protein S Lys196Glu and protein C Lys193del variants prevalent among young Japanese women. (2019)
  • Author(s): Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T., Jin X., Sata S., Miya M., Nakano S., and Tsuda H.
  • Journal Title: Blood Coagul Fibrinolysis. Volume: 30 Issue: 8 Pages: 393-400
  • DOI: 10.1097/mbc.0000000000000854
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ビタミンK依存性タンパク質プロテインS -機能と病態との関連- (2019)
  • Author(s): 津田博子
  • Journal Title: 日本血栓止血学会誌 Volume: 30 Pages: 642-651
  • NAID: 130007689105
  • Open Access
• [Journal Article] 食物摂取頻度調査報告(FFQ中村)で推定された女子大学生のナトリウム、カリウム摂取量の妥当性：24時間尿中排泄量との比較 (2019)
  • Author(s): 梶山倫未、安武健一郎、森口里利子、宮崎瞳、阿部志麿子、増田隆、今井克己、岩本昌子、津田博子、大部正代、河手久弥、上野宏美、小野美咲、川崎遥香、能口健太、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、中野修治
  • Journal Title: 中村学園大学・中村学園大学短期大学部研究紀要 Volume: 51 Pages: 105-111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein S-specific activity assay system is not affected by direct oral anticoagulants (2018)
  • Author(s): Kuma Hiroyuki、Matsuda Ryo、Nakashima Asuna、Motoyama Kazuna、Takazaki Shinya、Hatae Hinako、Jin Xiuri、Tsuda Tomohide、Tsuda Hiroko、Hamasaki Naotaka
  • Journal Title: Thrombosis Research Volume: 168 Pages: 60-62
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.06.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 女子大学生におけるSDGs(Sustainable Development Goals 持続可能な開発目標)やPlant-Based Food（植物由来食品）に関する意識と実態についての調査 (2022)
  • Author(s): 能口健太 、御手洗早也伽、新原千央、竹田百合子、入来寛、熊谷奈々、三成由美、徳井教孝
  • Organizer: 食生活学会
• [Presentation] 合併症のない肥満女性の栄養素摂取量：食事摂取基準2020による評価 (2022)
  • Author(s): 吉永伊織, 安武健一郎, 今井克己, 阿部志麿子, 森口里利子, 小野美咲, 上野宏美, 宮真南,加藤正樹, 中野修治, 渡邉啓子, 河手久弥
  • Organizer: 第24回・第25回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] 若年女性のインスリン抵抗性の評価と関連する因子の同定－栄養と体組成の観点から－ (2021)
  • Author(s): 宮真南、花村衣咲、野中文陽、川﨑遥香、世羅至子、今井克己、岩本昌子、安武健一郎、渡邉啓子、森口里利子、小野美咲、上野宏美、能口健太、鬼木愛子、前田翔子、加藤正樹、津田博子、中野修治、河手久弥
  • Organizer: 第74回日本体質医学会総会
• [Presentation] 女子大学生の食生活リテラシーと食行動、栄養状態との関連 (2021)
  • Author(s): 森口里利子、宮真南、阿部志麿子、今井克己、加藤正樹、安武健一郎、渡邉啓子、小野美咲、上野宏美、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、安永明日香、藤井京香、河手久弥.
  • Organizer: 第68回日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] 中高年肥満女性の潜在的腎臓酸負荷と臨床検査成績の関連 (2021)
  • Author(s): 吉永伊織, 安武健一郎, 今井克己, 阿部志麿子, 森口里利子, 小野美咲, 上野宏美, 宮真南, 熊原秀晃, 加藤正樹, 中野修治, 渡邊啓子, 河手久弥
  • Organizer: 第75回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 日本人若年成人女性におけるβ3アドレナリン受容体遺伝子多型Trp64Argと脂質代謝指標および尿酸値との関連 (2020)
  • Author(s): 宮真南、能口健太、河手久弥、津田博子
  • Organizer: 第42回日本臨床栄養学会総会、第41回日本臨床栄養協会総会、第18回大連合大会
• [Presentation] 女子学生の食生活リテラシーと食行動、健康状態との関連 (2020)
  • Author(s): 森口里利子、宮真南、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、安武健一郎、小野美咲、上野宏美、能口健太、川﨑遥香、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、河手久弥、津田博子、中野修治
  • Organizer: 第67回日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] 大学付属医療施設栄養クリニックでの参加型臨床教育実習の教育効果 (2020)
  • Author(s): 小野美咲、今井克己、岩本昌子、大和孝子、安武健一郎、竹嶋美夏子、森口里利子、能口健太、安藤優加、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、宮真南、上野宏美、中野修治
  • Organizer: 第67回日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] 総プロテインS測定系の診断特性の検討 - PS Tokushima判定およびSSC/ISTH標準血漿の値付け- (2019)
  • Author(s): 津田博子
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Vitamin K-dependent protein S: Function and Etiological Significance. (2019)
  • Author(s): Tsuda H
  • Organizer: 41st Congress of Japanese Soc. Thromb. Haemost,
  • Invited
• [Presentation] Racial differences of protein S Tokushima and two protein C variants as genetic risk factors for venous thromboembolism (2019)
  • Author(s): Tsuda H., Noguchi K., Oh D., Bereczky Z., Lee L.H., Dusse L., Carvalho M., Kang D
  • Organizer: XXⅥI Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic and phenotypic analyses of protein S Tokushima and two protein C variants on healthy Japanese young women. (2019)
  • Author(s): Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T., Jin X., Sata S., Miya M., Nakano S., Tsuda H
  • Organizer: XXⅥI Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genotype and plasma phenotype of protein S Tokushima and two PROC variants of Japanese young women. (2019)
  • Author(s): Tsuda H
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 日本人若年女性における血液凝固制御因子プロテインS、プロテインC遺伝子多型と血中活性・抗原量の検討. (2019)
  • Author(s): 能口健太、中園栄里、津田友秀、金秀日、佐田志穂子、宮真南、中野修治、津田博子
  • Organizer: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 閉経後肥満症女性患者の体重変動様態がインスリン抵抗性に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 上野宏美、今井克己、阿部志麿子、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、津田博子、中野修治
  • Organizer: 第40回日本肥満学会-第37回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 70歳以上の高齢女性の体格と食事摂取状況の1年間の変化 (2019)
  • Author(s): 上野宏美、一田木綿子、今井克己、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、大和孝子1、竹嶋美夏子、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、安藤優加、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、宮真南、津田博子、中野修治
  • Organizer: 第7回日本介護予防・健康づくり学会大会
• [Presentation] 女子学生および母親の月経前症候群と食品群別摂取量との関連 (2019)
  • Author(s): 森口里利子、今井克己、岩本昌子、中園栄里、近江雅代、津田博子
  • Organizer: 第66回日本栄養改善学会学術集会
• [Presentation] 肥満女性に対する生活習慣の改善を目的とした短期介入後の体重リバウンドと介入期間中の食事摂取との関連 (2019)
  • Author(s): 小野美咲、宮真南、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、河手久弥、安武健一郎、森口里利子、上野宏美、能口健太、川﨑遥香、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、津田博子、中野修治
  • Organizer: 第27回西日本肥満研究会
• [Presentation] プロテイン S 比活性測定法は静脈血栓塞栓症発症予知に有力な手段である (2019)
  • Author(s): 濱崎直孝、津田博子、康東天
  • Organizer: 第64回臨床検査医学会九州地方会-第30回臨床化学九州支部総会
• [Presentation] 女子学生の生活習慣と睡眠の質との関連性について (2019)
  • Author(s): 市川彩絵、花村衣咲、津田博子、河手久弥、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、増田隆、安武健一郎、小野美咲、上野宏美、梶山倫未、能口健太、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、中野修治、大部正代
  • Organizer: 第22回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] 閉経後肥満症女性患者のインスリン抵抗性に影響を及ぼす体格および体重変動様態の長期検討 (2019)
  • Author(s): 上野宏美、今井克己、阿部志麿子、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、大部正代、大和孝子、竹嶋美夏子、脇本麗、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、梶山倫未、市川彩絵、鬼木愛子、津田博子、中野修治
  • Organizer: 第22回日本病態栄養学会年次学術集会
• [Presentation] 若年女性の血清尿酸値と嗜好飲料摂取の関連 (2018)
  • Author(s): 宮崎瞳、上野宏美、今井克己、阿部志磨子、増田隆、森口里利子、津田博子、岩本昌子、中園栄里、小野美咲、五郎丸瞭子、大部正代、能口健太、河手久弥、甲斐田遥香、安武健一郎、梶山倫末、市川彩絵、鬼木愛子、中野修治
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] Genetic and functional analyses of two protein C gene mutations on healthy Japanese young women. (2018)
  • Author(s): Noguchi K., Nakazono E., Miya M., Sata S., Tsuda H.
  • Organizer: 10th Congress of Asian-Pacific Soc. Thromb. Haemost.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血中プロテインS濃度とアポリポタンパク質C-IIの関連 (2018)
  • Author(s): 津田博子
  • Organizer: 第40回日本血栓止血学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] The role of weight fluctuation of fasting morning weight for 2 years in the reduction of body weight in Japanese obese women. (2018)
  • Author(s): Ueno H., Miyazaki H., Imai K., Iwamoto M., Obe M., Kawate H., Yamato T., Yasutake., Takeshima M., Moriguchi R., Ono M., Tsuda H., Nakano S.
  • Organizer: 7th Asian Congress of Dietetics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigation into racial differences in genetic risk factor for venous thromboembolism. (2018)
  • Author(s): Tsuda H.
  • Organizer: 64th Annual SSC Meeting of Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Relationship between plasma protein S levels and apolipoprotein C-II in Japanese middle-aged obese women and young nonobese women (2018)
  • Author(s): Otsuka, Y., Ueda, M., Nakazono, E., Tsuda, T., Jin, X., Noguchi. K., Sata, S., Miyazaki, H., Abe, S., Imai, K., Iwamoto, M., Masuda, T., Moriguchi, R., Nakano, S., and Tsuda, H
  • Organizer: 第20回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Total Protein S Assay System: Clinical Significance and Pre-analytical Quality Control. (2018)
  • Author(s): Tsuda H
  • Organizer: 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology-2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 若年女性の骨強度に影響を及ぼす身体的要因に関する解析 (2018)
  • Author(s): 川﨑遥香、今井克己、岩本昌子、大部正代、津田博子、中野修治、安武健一郎、森口里利子、小野美咲、河手久弥
  • Organizer: 第80回日本骨粗鬆症学会学術集会
• [Presentation] 血中プロテインS濃度はアポリポタンパク質C- IIと正に相関する (2018)
  • Author(s): 津田博子
  • Organizer: 第65回日本臨床検査医学会総会
• [Book] Nブックス・五訂応用栄養学[第2版] (2022)
  • Author(s): 津田博子、麻見直美、勝野由美子、五関正江、古閑美奈子、佐久間理英、白木啓三、田中広美、星清子、松田早苗、松本晴海、山口敦子、大和孝子
  • Total Pages: 273
  • Publisher: 建帛社
  • ISBN: 9784767907215
• [Book] Nブックス・五訂応用栄養学 (2020)
  • Author(s): 津田博子、麻見直美、勝野由美子、五関正江、古閑美奈子、佐久間理英、白木啓三、星清子、松田早苗、松本晴海、山口敦子、大和孝子
  • Total Pages: 280
  • Publisher: 建帛社
  • ISBN: 9784767906485