芳香族炭化水素受容体経路遮断による心腎連関新規治療戦略の研究

• Project/Area Number: 18K08050
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 盛田 俊介 東邦大学, 医学部, 教授 (60286094)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 心腎連関 / インドキシル硫酸 / 芳香族炭化水素受容体 / ケルセチン

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)は、心血管病(CVD)の独立した危険因子である。この両者の関連は心腎連関として捉えられており、CKD患者では心血管事故を未然に防ぐ治療戦略が重要である。近年、腎機能障害の進行に伴って体内に貯留する尿毒症物質が「心血管毒性」を有することが明らかにされつつある。我々は、芳香族炭化水素受容体(AhR)が、尿毒症物質インドキシル硫酸(IS)の作用点として血管内皮細胞の障害に関わることをin vitroで明らかにしてきた。本研究では、ISによる心筋の線維化にIS-AhR経路の活性化が関わっているか否かを検証するとともに、IS-AhR経路遮断による心腎連関抑制を臨床応用に展開するための基盤となる研究を行う。
ヒト大動脈血管内皮細胞を用いた検討で、ケルセチンがIS-AhR経路の活性化を抑制することを確認した。これらを基に5/6腎摘腎不全マウスを作成して、IS投与群におけるケルセチン投与の心血管系への影響の検討を行った。その結果、IS投与群の大動脈ではISによるAhRの活性化の指標としたCYP1A1と1B1のmRNAの発現が増強し、血管内皮障害の指標とした血中MCP-1濃度が上昇していた。一方、ISとケルセチンの同時投与群ではCYP1A1と1B1のmRNAの発現、MCP-1血中濃度ともにIS非投与群程度に抑制されていた。心筋組織では、IS投与群で増強したCYP1A1と1B1のmRNAの発現は、ISとケルセチンの同時投与群でも有意な抑制を認めなかった。一方、IS投与群で増加した心筋組織の線維化マーカー平滑筋アクチン (α-SMA) の発現増加と心臓超音波検査で確認した心拡張能の低下は、ISとケルセチンの同時投与群ではIS非投与群程度に改善されていた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

血管内皮細胞を用いた研究において、動物実験に使用可能なポリフェノール類の候補としてケルセチンを見いだした。この結果を受けて、5/6腎摘腎不全マウスを作成し当初の予定通り動物実験を開始した。実験終了時に心臓超音波検査を実施後、大動脈、心筋等を採取し解析を行い、マウス大動脈では、ケルセチン投与の効果を確認した。
一方、遅れていたIS-AhR経路の心筋への影響とそのメカニズムの解析については心臓超音波検査データの結果の解析と、心筋線維化等の検討を継続し、現在実験結果を解析しその結果をまとめ論文の準備を進めている。これまでコロナ禍による研究の中断などがあったため本研究の進捗状況を「遅れている。」と判定した。

Strategy for Future Research Activity

これまで行ったin vitroならびにin vivoの実験結果を解析しまとめて論文発表を目指す。