Prediction of tumor response after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer

• Project/Area Number: 18K08721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: Shinto Eiji 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 医学教育部医学科専門課程, 准教授 (30626619)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 克己 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 放射線科, 助教 (10532517) ; 高野 政志 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 産科婦人科学, 教授 (20505375) ; 梶原 由規 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 講師 (20753023) ; 中西 邦昭 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 検査部, 教授 (60523115) ; 関澤 明徳 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 助教 (70792670) ; 望月 早月 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 助教 (80365428) ; 上野 秀樹 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 教授 (90597535)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 直腸癌 / 術前化学放射線療法 / 効果予測 / ＣＤ133 / ＣＤ8

Outline of Final Research Achievements

Based on immunohistochemical studies using pretreatment biopsy specimens, we previously reported that increased CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes, low tumor expression of CD133, and that of cyclooxygenase-2 (COX-2) could be useful pathological predictive biomarkers of favorable tumor response to chemoradiotherapy (CRT) for rectal cancer. In this context, we evaluate the usefullness of these biomarkers for patient selection fot CRT. Finally, our prospective study demonstrated that CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and tumor expressions of CD133 and COX-2 could be a useful combination of immunohistochemical biomarkers to predict tumor response after preoperative CRT in rectal cancer patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

直腸癌に対する術前化学放射線療法はその高い局所再発抑制効果から欧米では標準治療となっていますが、本邦ではその効果と安全性が明確でないため導入が遅れています。治療効果が予測できた場合に、効果が期待できる患者さんのみに治療を行う戦略が好ましいのですが、その予測法は確立しておりません。今回、世界でも初めて術前生検組織の免疫染色所見にて患者さんを選別し、効果の期待できる患者さんのみに治療を実施しました。結果、完全寛解率は15％から25％に上昇、効果のない患者さんの割合も減少致しました。今後、さらに発展させることで、効果の期待できる患者さんのみに同治療を実施することができると期待できます。

Research Products

• [Journal Article] 【大腸癌診療におけるprecision medicine】治療前内視鏡下生検組織による直腸癌術前化学放射線療法の効果予測 組織学的効果判定および腫瘍縮小率を指標として (2021)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 望月 早月, 橋口 陽二郎, 岸 庸二, 上野 秀樹
  • Journal Title: 癌の臨床 Volume: 65 Pages: 353-360
• [Journal Article] Proposal of a modified subclassification system for stage III colorectal cancer: A multi‐institutional retrospective analysis (2020)
  • Author(s): Shinto Eiji、Ike Hideyuki、Hida Jin‐ichi、Kobayashi Hirotoshi、Hashiguchi Yojiro、Hase Kazuo、Kishi Yoji、Ueno Hideki、Sugihara Kenichi
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 4 Issue: 6 Pages: 667-675
  • DOI: 10.1002/ags3.12375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of mesothelin expression in preoperative endoscopic biopsy specimens for colorectal cancer prognosis (2020)
  • Author(s): Shiraishi Takehiro、Shinto Eiji、Yamadera Masato、Nagata Ken、Tsuda Hitoshi、Mochizuki Satsuki、Kajiwara Yoshiki、Okamoto Koichi、Einama Takahiro、Kishi Yoji、Ueno Hideki
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 11 Issue: 43 Pages: 3807-3817
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27774
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic and predictive values of tumour budding in stage IV colorectal cancer (2020)
  • Author(s): Nagata K.、Shinto E.、Yamadera M.、Shiraishi T.、Kajiwara Y.、Okamoto K.、Mochizuki S.、Hase K.、Kishi Y.、Ueno H.
  • Journal Title: BJS Open Volume: － Issue: 4 Pages: 693-703
  • DOI: 10.1002/bjs5.50300
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of a Gene Signature Generated from Tumor Budding Grade in Colon Cancer (2020)
  • Author(s): Shinto Eiji、Yoshida Yuichiro、Kajiwara Yoshiki、Okamoto Koichi、Mochizuki Satsuki、Yamadera Masato、Shiraishi Takehiro、Nagata Ken、Tsuda Hitoshi、Hase Kazuo、Kishi Yoji、Ueno Hideki
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 27 Issue: 10 Pages: 4044-4054
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08498-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Validation Study for Recurrence Risk Stratification of Stage II Colon Cancer Using the 55-Gene Classifier (2020)
  • Author(s): Shinto Eiji、Oki Eiji、Shimokawa Mototsugu、Yamaguchi Shigeki、Ishiguro Megumi、Morita Masaru、Kusumoto Tetsuya、Tomita Naohiro、Hashiguchi Yojiro、Tanaka Masafumi、Ohnuma Shinobu、Tada Sachiyo、Matsushima Tomoko、Hase Kazuo
  • Journal Title: Oncology Volume: 98 Issue: 8 Pages: 534-541
  • DOI: 10.1159/000506369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic significance of mesothelin expression in colorectal cancer disclosed by area-specific four-point tissue microarrays (2020)
  • Author(s): Shiraishi Takehiro、Shinto Eiji、Nearchou Ines P.、Tsuda Hitoshi、Kajiwara Yoshiki、Einama Takahiro、Caie Peter D.、Kishi Yoji、Ueno Hideki
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: 477 Issue: 3 Pages: 409-420
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02775-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictive immunohistochemical features for tumour response to chemoradiotherapy in rectal cancer (2020)
  • Author(s): Shinto E.、Omata J.、Sikina A.、Sekizawa A.、Kajiwara Y.、Hayashi K.、Hashiguchi Y.、Hase K.、Ueno H.
  • Journal Title: BJS Open Volume: 4 Issue: 2 Pages: 301-309
  • DOI: 10.1002/bjs5.50251
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mesothelin expression has prognostic value in stage ΙΙ/ΙΙΙ colorectal cancer. (2019)
  • Author(s): Takehiro Shiraishi, Eiji Shinto, Satsuki Mochizuki, Hitoshi Tsuda, Yoshiki Kajiwara, Koichi Okamoto, Takahiro Einama, Kazuo Hase, Hideki Ueno
  • Journal Title: Virchows Arch Volume: 474 Issue: 3 Pages: 297-307
  • DOI: 10.1007/s00428-018-02514-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Marked impact of tumor location on the appropriate cutoff values and the prognostic significance of the lymph node ratio in stage Ⅲ coloom camcer : a multi-institutional retrospective analysis. (2019)
  • Author(s): Eiji Shinto, Hideyuki Ike, Jin-ichi Hida, Hirotoshi Kobayashi, Yojiro Hashiguchi, Yoshiki Kajiwara, Kazuo Hase, Hideki Ueno, Kenichi Sugihara.
  • Journal Title: Japanese Society of Gastroenenterology Volume: Epub ahead of print Issue: 7 Pages: 597-607
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01539-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential clinical impacts of tumour budding evaluated by immunohistochemical and haematoxylin and eosin staining in stage II colorectal cancer. (2019)
  • Author(s): Masato Yamadera, Eiji Shinto, Yoshiki Kajiwara, Satsuki Mochizuki, Koichi Okamoto, Hideyuki Shimazaki, Kazuo Hase, Hideki Ueno
  • Journal Title: Histopathology Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 1005-1013
  • DOI: 10.1111/his.13830
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential Survival Benefits of 5-Fluorouracil Based Adjuvant Chemotherapy for Patients With Microsatellite-Stable Stage III Colorectal Cancer According to the Tumor Budding Status (2019)
  • Author(s): Yamadera Masato、Shinto Eiji、Kajiwara Yoshiki、Mochizuki Satsuki、Okamoto Koichi、Hase Kazuo、Yamamoto Junji、Ueno Hideki
  • Journal Title: Diseases of the Colon & Rectum Volume: 62 Issue: 11 Pages: 1316-1325
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000001480
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A New N Staging System for Colorectal Cancer in the Era of Extended Lymphadenectomy. (2018)
  • Author(s): Shinto E, Hida J, Ike H, Kobayashi H, Hashiguchi Y, Hase K, Ueno H, Sugihara K.
  • Journal Title: Annals of surgical oncology Volume: 25 Issue: 13 Pages: 3891-3897
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6786-x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 治療前生検組織内Oct4およびSox2発現の直腸癌術前化学放射線療法効果予測因子としての意義 (2020)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 望月 早月, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 白石 壮宏, 深澤 智美, 津田 均, 橋口 陽二郎, 岩崎 寿光, 岸 庸二, 上野 秀樹
  • Organizer: 日本癌学会総会
• [Presentation] 直腸癌に対する術前治療の現状と展望 治療前内視鏡下生検組織上における免疫組織学的指標の直腸癌術前化学放射線療法の効果予測に関する検証 (2020)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 望月 早月, 久保 徹, 深澤 智美, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 米村 圭介, 白石 壮宏, 永田 健, 安部 紘生, 廣瀬 裕一, 小林 美奈子, 橋口 陽二郎, 長谷 和生, 岸 庸二, 上野 秀樹
  • Organizer: 日本大腸肛門病学会
• [Presentation] 治療前生検組織による直腸癌術前化学放射線療法の効果予測 腫瘍径に着目した検討 (2019)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 望月 早月, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 白石 壮宏, 橋口 陽二郎, 津田 均, 長谷 和生, 上野 秀樹
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 直腸癌に対する術前化学放射線療法の組織学的治療効果に影響を及ぼす治療前因子の検討 (2019)
  • Author(s): 神藤 英二, 廣瀬 裕一, 梶原 由規, 岡本 耕一, 山寺 勝人, 白石 壮宏, 永田 健, 辻本 広紀, 小林 美奈子, 矢口 義久, 永生 高広, 橋口 陽二郎, 長谷 和生, 岸 庸二, 上野 秀樹
  • Organizer: 第81回日本臨床外科学会総会
• [Presentation] 進行下部直腸癌に対する術前化学放射線療法の意義 画像診断による側方リンパ節転移との関連 (2019)
  • Author(s): 廣瀬 裕一, 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 米村 圭介, 白石 壮宏, 永田 健, 上野 秀樹
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 進行下部直腸癌に対する術前化学放射線療法の有用性に関する検討 (2019)
  • Author(s): 廣瀬 裕一, 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 望月 早月, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 米村 圭介, 白石 壮宏, 長谷 和生, 上野 秀樹
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌診療におけるprecision medicine 治療前内視鏡下生検組織による直腸癌術前化学放射線療法の効果予測 組織学的効果判定および腫瘍縮小率を指標として (2019)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 岡本 耕一, 望月 早月, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 米村 圭介, 白石 壮宏, 永田 健, 関澤 明徳, 田代 恵太, 小林 美奈子, 矢口 義久, 平木 修一, 永生 高広, 野呂 拓史, 青笹 季文, 辻本 広紀, 橋口 陽二郎, 長谷 和生, 上野 秀樹
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 治療前内視鏡下生検組織による直腸癌術前化学放射線療法の効果予測―組織学的効果判定および腫瘍縮小率を指標として― (2019)
  • Author(s): 神藤英二、梶原由規、岡本耕一、望月早月、山寺勝人、阿尾理一、米村圭介、白石壮宏、永田健、関澤明徳、田代恵太、辻本広紀、小林美奈子、平木修一、矢口義久、永生高広、野呂拓史、青笹季文、橋口陽二郎，長谷和生、上野秀樹
  • Organizer: 第119回日本外科学会学術集会
• [Presentation] 直腸癌治療前生検組織を用いた術前化学放射線療法の効果予測(Predictive markers of downstaging to ≦ypT1in rectal cancer patients with preoperative chemoradiotherapy) (2018)
  • Author(s): 神藤 英二, 梶原 由規, 望月 早月, 岡本 耕一, 山寺 勝人, 阿尾 理一, 米村 圭介, 白石 壮宏, 深澤 智美, 橋口 陽二郎, 津田 均, 長谷 和生, 上野 秀樹
  • Organizer: 第77回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] 直腸癌における術前化学放射線療法後の腫瘍再増大の組織学的評価と臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 神藤 英二, 小俣 二郎, 梶原 由規, 関澤 明徳, 辻本 広紀, 青笹 季文, 橋口 陽二郎, 長谷 和生, 山本 順司, 上野 秀樹
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 直腸癌における術前化学放射線療法後の病理組織所見と臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 神藤英二、梶原由規、関澤明徳、山寺勝人、渡邊智記、阿尾理一、米村圭介、白石壮宏、永田健、小俣二郎、平木修一、矢口義久、熊野勲、辻本広紀、青笹季文、橋口陽二郎，長谷和生、山本順司、上野秀樹
  • Organizer: JDDW2018