Novel therapeutic strategies for primary aldosteronism by focuseing on steroidogenesis

• Project/Area Number: 18K09205
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: Koshiro Nishimoto 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (00365363)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒木 隆一郎 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00168006) ; 杉浦 悠毅 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30590202)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: アルドステロン / アルドステロン合成酵素 / 免疫染色 / 質量分析 / 原発性アルドステロン症 / CYP11B2 / アルドステロン産生細胞クラスター / APCC / アルドステロン産生腺腫 / 副腎 / 副腎静脈サンプリング / 免疫組織化学 / 特許 / CT

Outline of Final Research Achievements

We reported an immunostaining method in 2010 that can separately detect aldosterone synthase (CYP11B2) and cortisol synthasing enzyme (CYP11B1), and have shown a wide variety of aldosterone-producing lesions. Aldosterone-producing cell clusters (APCC, newly termed) are particularly important because they are frequently detected in adult adrenal glands. In this research project, (i)we succeeded in directly detecting steroids by mass spectrometry imaging, (ii)we analyzed changes in aldosterone-producing sites in the human adrenal cortex due to senesence, (iii)we estimated APCC-differentiation by single cell RNA sequencing of the adrenal cortex, and (iv)we applied CYP11B2 staining to clinical diagnosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、多彩なアルドステロン病変を分子レベルで解析しただけでなく、病変が原発性アルドステロン症の臨床においてどのように関与するか、という疑問を解決するための重要な知見を得ることができた。これらの研究を深化させることにより、「ステロイド産生能に着目した原発性アルドステロン症の新規治療戦略」を開発することにつながることから、その学術的・社会的意義は大きい。

Research Products

• [Journal Article] Editorial Comment to Adrenal metastasis in nivolumab‐treated renal cell carcinoma: A unique entity as a sanctuary site (2022)
  • Author(s): Santo Noriaki Lukas、Koshiro Nishimoto
  • Journal Title: International Journal of Urology Volume: in press Issue: 6 Pages: 599-599
  • DOI: 10.1111/iju.14868
• [Journal Article] Diverse pathological lesions of primary aldosteronism and their clinical significance (2021)
  • Author(s): Nishimoto Koshiro、JRAS Study Group、Umakoshi Hironobu、Seki Tsugio、Yasuda Masanori、Araki Ryuichiro、Otsuki Michio、Katabami Takuyuki、Shibata Hirotaka、Ogawa Yoshihiro、Wada Norio、Sone Masakatsu、Okamura Shintaro、Izawa Shoichiro、Miyauchi Shozo、Yoshimoto Takanobu、Tsuiki Mika、Naruse Mitsuhide
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 44 Issue: 5 Pages: 498-507
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00579-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunohistochemistry of the Human Adrenal CYP11B2 in Normal Individuals and in Patients with Primary Aldosteronism (2020)
  • Author(s): Gomez-Sanchez Celso E.、Gomez-Sanchez Elise P.、Nishimoto Koshiro
  • Journal Title: Hormone and Metabolic Research Volume: 52 Issue: 06 Pages: 421-426
  • DOI: 10.1055/a-1139-2079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative MALDI-MS/MS assay for serum cortisol through charged derivatization (2020)
  • Author(s): Nakamura Masahiro、Moritsuna Marina、Yuda Keita、Fujimura Shunsuke、Sugiura Yuki、Shimma Shuichi、Nishimoto Koshiro、Nishikawa Tetsuo、Suematsu Makoto、Ogawa Shoujiro、Higashi Tatsuya
  • Journal Title: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Volume: 178 Pages: 112912-112912
  • DOI: 10.1016/j.jpba.2019.112912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel method to support adrenal venous sampling for the diagnosis of unilateral aldosterone-producing adenoma (2020)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎、関 次男、馬越 洋宜、成瀬 光栄、JRAS Study Group
  • Journal Title: Official Journal of the Japan Association of Endocrine Surgeons and the Japanese Society of Thyroid Surgery Volume: 37 Issue: 4 Pages: 248-256
  • DOI: 10.11226/jaesjsts.37.4_248
  • NAID: 130007987514
  • ISSN: 2186-9545
• [Journal Article] Extension of Survival in Bilaterally Adrenalectomized Mice by Implantation of SF-1/Ad4BP-Induced Steroidogenic Cells (2020)
  • Author(s): Tanaka Tomoko, Aoyagi Chikao, Mukai Kuniaki, Nishimoto Koshiro, Kodama Shohta, Yanase Toshihiko
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 161 Issue: 3
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic and epigenetic analyses of aldosterone-producing adenoma with hypercortisolemia (2019)
  • Author(s): Kometani Mitsuhiro, Yoneda Takashi, Demura Masashi, Aono Daisuke, Gondoh Yuko, Karashima Shigehiro, Nishimoto Koshiro, Yasuda Masanori, Horike Shin-ichi, Takeda Yoshiyu
  • Journal Title: Steroids Volume: 151 Pages: 108470-108470
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2019.108470
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 【メタボローム解析とアンチエイジング】原発性アルドステロン症副腎における、アルドステロン産生細胞の探索 質量分析によるステロイドホルモン・イメージング (2019)
  • Author(s): 杉浦悠毅, 西本紘嗣郎
  • Journal Title: アンチ・エイジング医学 Volume: 15 Pages: 544-548
  • Open Access
• [Journal Article] Tandem Mass Spectrometry Imaging Reveals Distinct Accumulation Patterns of Steroid Structural Isomers in Human Adrenal Glands (2019)
  • Author(s): Takeo Emi, Sugiura Yuki, Uemura Tatsuki, Nishimoto Koshiro, Yasuda Masanori, Sugiyama Eiji, Ohtsuki Sumio, Higashi Tatsuya, Nishikawa Tetsuo, Suematsu Makoto, Fukusaki Eiichiro, Shimma Shuichi
  • Journal Title: Analytical Chemistry Volume: 91 Issue: 14 Pages: 8918-8925
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b00619
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of aldosterone synthase CYP11B2 was inversely correlated with longevity (2019)
  • Author(s): Hayashi Taiki, Zhang Zhen, Al-Eyd Ghaith, Sasaki Atsushi, Yasuda Masanori, Oyama Masafumi, Gomez-Sanchez Celso E., Asakura Hirotaka, Seki Tsugio, Mukai Kuniaki, Nishimoto Koshiro
  • Journal Title: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology Volume: 191 Pages: 105361-105361
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.04.010
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ectopic adrenal adenoma causing gross hematuria: Steroidogenic enzyme profiling and literature review (2019)
  • Author(s): Ashikari Daisaku、Tawara So、Sato Katsuhiko、Mochida Junichi、Masuda Shinobu、Mukai Kuniaki、Turcu Adina、Nishimoto Koshiro、Yamaguchi Kenya、Takahashi Satoru
  • Journal Title: IJU Case Reports Volume: － Issue: 3 Pages: 158-161
  • DOI: 10.1002/iju5.12068
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunohistochemistry for aldosterone synthase CYP11B2 and matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry for in-situ aldosterone detection (2019)
  • Author(s): Zhang Zhen、Sugiura Yuki、Mune Tomoatsu、Nishiyama Mitsuru、Terada Yoshio、Mukai Kuniaki、Nishimoto Koshiro
  • Journal Title: Current Opinion in Nephrology and Hypertension Volume: 28 Issue: 2 Pages: 105-112
  • DOI: 10.1097/mnh.0000000000000487
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 特集 副腎疾患の基礎と臨床─最前線を知る 〈基礎〉 副腎の発生･解剖と発生異常に伴う副腎疾患 (2018)
  • Author(s): 林 泰樹
  • Journal Title: 臨床泌尿器科 Volume: 72 Issue: 6 Pages: 416-423
  • DOI: 10.11477/mf.1413206295
  • ISSN: 0385-2393, 1882-1332
  • Year and Date: 2018-05-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 副腎疾患の基礎と臨床─最前線を知る 〈病理〉 アルドステロン合成酵素の免疫組織化学により切り開かれた原発性アルドステロン病理の世界 (2018)
  • Author(s): 林 泰樹、西本 紘嗣郎
  • Journal Title: 臨床泌尿器科 Volume: 72 Issue: 6 Pages: 436-443
  • DOI: 10.11477/mf.1413206298
  • ISSN: 0385-2393, 1882-1332
  • Year and Date: 2018-05-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldosterone and 18-oxocortisol coaccumulation in aldosterone-producing lesions (2018)
  • Author(s): Sugiura Yuki, Takeo Emi, Shimma Shuichi, Yokota Mai, Higashi Tatsuya, Seki Tsugio, Mizuno Yosuke, Oya Mototsugu Kosaka Takeo, Omura Masao, Nishikawa Tetsuo, Suematsu Makoto, Nishimoto Koshiro
  • Journal Title: Hypertension Volume: 72 Issue: 6 Pages: 1345-1354
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.118.11243
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A method for determination of aldosterone in adrenal tributary venous serum by derivatization using Girard P reagent isotopologues followed by LC/ESI-MS/MS (2018)
  • Author(s): Higashi Tatsuya, Akaishi Miho, Yokota Mai, Suzuki Tatsunori, Ogawa Shoujiro, Sugiura Yuki, Nishikawa Tetsuo, Nishimoto Koshiro, Suematsu Makoto
  • Journal Title: Journal of Chromatography B Volume: 1092 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.jchromb.2018.06.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of aldosterone-producing cell clusters on diagnostic discrepancies in primary aldosteronism (2018)
  • Author(s): Kometani Mitsuhiro、Yoneda Takashi、Aono Daisuke、Karashima Shigehiro、Demura Masashi、Nishimoto Koshiro、Yamagishi Masakazu、Takeda Yoshiyu
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Issue: 40 Pages: 26007-26018
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25418
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] シングルセルRNAシーケンスによるアルドステロン産生細胞クラスターの分化の推定 (2022)
  • Author(s): 西本紘嗣郎, 岩橋徳英, 馬越洋宜, 向井邦晃, 末松誠, 小坂威雄, 大家基嗣, 関真秀, 堀内大, 小川佳宏
  • Organizer: 第31回泌尿器科分子・細胞研究会
• [Presentation] 副腎静脈サンプリングを不要とするソフトウェアの開発 (2019)
  • Author(s): 林泰樹, 西本紘嗣郎, 馬越洋宜, 成瀬光栄
  • Organizer: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 片側性原発性アルドステロン症の約半数で副腎静脈サンプリング省略が可能となる新規ソフトウェア開発 (2019)
  • Author(s): 西本紘嗣郎, 林泰樹, 馬越洋宜, 成瀬光栄
  • Organizer: 日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会
• [Presentation] 原発性アルドステロン症で副腎摘除術を希望する患者において副腎静脈サンプリングを不要とする方法の開発 (2019)
  • Author(s): 西本紘嗣郎, 林泰樹, 馬越洋宜, 成瀬光栄
  • Organizer: 第52回日本内分泌外科学会学術大会
• [Presentation] A novel method to diagnose unilateral aldosterone-producing adenoma without adrenal venous sampling (2019)
  • Author(s): Taiki Hayashi, Hironobu Umakoshi, Koshiro Nishimoto, Mitsuhide Naruse, JRAS Study Group
  • Organizer: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 原発性アルドステロン(Aldo)症(PA) 病変の術前予測モデルの開発- AMED難治性副腎疾患研究プロジェクト(JPAS/JRAS) (2019)
  • Author(s): 西本紘嗣郎, 林泰樹, 荒木隆一郎, 安田政実, 馬越洋宜, 成瀬光栄, JPAS/JRAS研究班
  • Organizer: 第107回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] Prediction of adrenal pathology in patients with primary aldosteronism (2019)
  • Author(s): Nishimoto K., Hayashi T., Araki R., Seki T., Yasuda M., Umakoshi H., Naruse M., JPAS/JRAS Investigators
  • Organizer: EAU2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルドステロン産生の加齢と老化 (2019)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第12回埼玉AGING研究会
  • Invited
• [Presentation] コルチゾール自立産生を伴ったアルドステロン産生腺腫の1例 (2018)
  • Author(s): 堀内愛美、岡内省三、辰巳文則、菅勇貴、小原健司、中西修平、宗友厚、西本紘嗣郎、金藤秀明
  • Organizer: 第26回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [Presentation] 原発性アルドステロン症におけるAPCCsの臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 馬越 洋宜, 西本 紘嗣郎, 方波見 卓行, 柴田 洋孝, 和田 典男, 坂本 竜一, 小川 佳宏, 立木 美香, 成瀬 光栄, JPAS 研究班
  • Organizer: 第28回臨床内泌代謝 Update in Fukuoka
• [Presentation] アルドステロン産生細胞クラスターの形成と進展 (2018)
  • Author(s): 向井 邦晃, 西本 紘嗣郎, 荻島 正
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 副腎皮質におけるアルドステロン産生の老化 (2018)
  • Author(s): 林 泰樹, 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] アルドステロン合成酵素の免疫染色による原発性アルドステロン症(PA)の病理学的確定診断法から病態解明へ (2018)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第19回 日本内分泌学会 関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 副腎皮質におけるアルドステロン産生組織の老化 (2018)
  • Author(s): 林 泰樹, Zhen Zhang, Ghaith Al-Eyd, 佐々木 惇, 安田 政実, 小山 政史, Celso . EGomez-Sanchez, 朝倉 博孝, 関 次男, 向井 邦晃, 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第19回 日本内分泌学会 関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] Girard試薬Pアイソトポログを用いた副腎静脈血清中アルドステロンのLC/ESI-MS/MS 定量法 (2018)
  • Author(s): 赤石 美帆， 横田 麻衣， 小川 祥二郎， 杉浦 悠毅， 西川 哲男， 西本 紘嗣郎， 東 達也
  • Organizer: 第43回日本医用マススペクトル学会年会
• [Presentation] 原発性アルドステロン症におけるAldosterone Producing Cell Clustersの臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 馬越洋宜, 西本紘嗣郎, 方波見卓行, 柴田洋孝, 和田典男, 坂本竜一, 小川佳宏, 山本浩一, 曽根正勝, 立木美香, 成瀬光栄, JPAS研究班
  • Organizer: 第22回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [Presentation] Aldosterone specific visualization in primary aldosteronism using imaging mass spectrometry (2018)
  • Author(s): Shuichi Shimma, Emi Takeo, Koshiro Nishimoto, Eiichiro Fukusaki, Yuki Sugiura
  • Organizer: XXII International Mass Spectrometry Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルドステロン産生細胞クラスターは老化により減少し偶発性アルドステロン産生腺腫が出現する (2018)
  • Author(s): 林泰樹
  • Organizer: 第30回日本内分泌外科学会総会
• [Presentation] The aging of aldosterone production in adrenal cortex (2018)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 18th Adrenal Cortex Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト副腎皮質におけるアルドステロン産生の老化に関する検討 (2018)
  • Author(s): 林泰樹、Zhang Zhen、Ghaith Al-Eyd、佐々木淳、安田政実、小山政史、Celso E. Gomez-Sanchez、朝倉博孝、関次男、向井邦明、西本紘嗣郎
  • Organizer: 第79回日本泌尿器科学会埼玉地方会
• [Presentation] Imaging mass spectrometry co-accumlation and 18-oxocortisol with CYP11B2 in pre-adenomatous states of primary aldosteronism (2018)
  • Author(s): Yuki Sugiura, Emi Takeo, Shuichi Shimma, Mai Yokota, Tatsuya Higashi, Tsugio Seki, Mototsugu Oya, Takeo Kosaka, Tetsuo Nishikawa, Koshiro Nishimoto, Motoko Suematsu
  • Organizer: AUA2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルドステロン合成酵素研究により視えてきた原発性アルドステロン症の病変 (2018)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 高齢者原発性アルドステロン症手術例における腫瘍周囲の副腎皮質のCYP11B2陽性細胞集塊と術後高カリウム血症の検討 (2018)
  • Author(s): 和田 典男, 柴山 惟, 馬場 周平, 宮野 有希恵, 小原 慎司, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎, 西本 紘嗣郎
  • Organizer: 第19回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Subclinical Cushing症候群（SCS）、原発性アルドステロン症（PA）を合併し片側副腎摘出を行ったAIMAHの1例 (2018)
  • Author(s): 馬場 周平, 柴山 惟, 宮野 有希恵, 小原 慎司, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎, 西本 紘嗣郎, 和田 典男
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] MALDIイメージングから視えてきたアルドステロン(aldo)産生病変の進展様式 (2018)
  • Author(s): 西本 紘嗣郎, 杉浦 悠毅, 竹尾 映美, 新間 秀一, 東 達也, 西川 哲男, 小坂 威雄, 大家 基嗣, 末松 誠
  • Organizer: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 原発性アルドステロン症の新たなsubtype アルドステロン産生腫瘍性病変と過形成性病変の混在 (2018)
  • Author(s): 杉澤 千穂, 齋藤 淳, 鈴木 陽彦, 滝口 朋子, 鶴谷 悠也, 西本 紘嗣郎, 牧田 幸三, 松井 青史, 大村 昌夫, 西川 哲男
  • Organizer: 第115回日本内科学会総会・講演会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 判定装置 、判定方法、判定プログラム (2019)
  • Inventor(s): 西本紘嗣郎
  • Industrial Property Rights Holder: 西本紘嗣郎
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-089266
  • Filing Date: 2019
• [Patent(Industrial Property Rights)] Uni-APA Predictor (2019)
  • Inventor(s): 西本 紘嗣郎
  • Industrial Property Rights Holder: 西本 紘嗣郎
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-089266
  • Filing Date: 2019