Impact of alteration of lipid mediator transporter activity on interindividual variety of development of drug-induced liver injury

• Project/Area Number: 18K14965
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: Shimada Hiroaki 近畿大学, 薬学部, 助教 (40783444)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 肝障害 / 脂質メディエーター / PGE2 / トランスポーター / 代謝酵素 / プロスタグランジン / 15-PGDH / 薬物誘発性肝障害 / 個体差

Outline of Final Research Achievements

Prostaglandin E2, one of the lipid mediators, serves as hepatoprotective factor against liver injury triggered by various causes. The purpose of present study is clarifying the impact of alteration of lipid mediator transporter activity on individual development of drug-induced liver injury that occurred in an idiosyncratic manner. Present results suggest that organic-anion transporting polypeptide (OATP) 2A1 that serves as PGE2 transporter is expressed in endothelial cells and Kupffer cells and its expression level is complexly regulated dependent on the types of liver injury. In addition to OATP2A1, moreover, it is revealed that hepatic 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH), a PGE2 inactivation enzyme, has a great impact on the regulation of hepatic PGE2 amount under liver injury conditions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果は、脂質メディエーターの動態変動を薬物誘発性肝障害の発症機序の一つとして新たに提言するものである。今回の検討では、OATP2A1の肝臓における発現局在と肝障害に伴う発現変動を明らかにしたことに加え、15-PGDHが肝PGE2量の調節に重要であることを示した。これまでの薬物誘発性肝障害の発祥機序に関する検討は、薬物の体内動態に着目したものがほとんどであったが、本研究成果により内因性肝保護因子であるPGE2の肝臓における量の調節機構の一端が明らかになったことから、今後は新たにPGE2を含む肝保護因子の動態調節機構の個体差の薬物誘発性肝障害の発症への影響を検討することの重要性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The regulatory mechanism involved in the prostaglandin E2 disposition in carbon tetrachloride-induced liver injury (2020)
  • Author(s): Shimada Hiroaki、Hashimoto Ryota、Aoki Aya、Yamada Saya、Oba Ken-ichi、Kawase Atsushi、Nakanishi Takeo、Iwaki Masahiro
  • Journal Title: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids Volume: 155 Pages: 102081-102081
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2020.102081
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 薬物誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2量調節機構 (2020)
  • Author(s): 大場憲一、島田紘明、吉川幸伽、山田爽、川瀬篤史、岩城正宏
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会
• [Presentation] 四塩化炭素誘発性肝障害におけるPGE2動態調節機構 (2020)
  • Author(s): 島田紘明
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会・日本植物脂質科学研究会 共催シンポジウム
• [Presentation] Acetaminophen誘発性肝障害における肝Prostaglandin E2量調節機構とその意義 (2020)
  • Author(s): 横飛暉斗、島田紘明、吉川幸加、川瀬篤史、岩城正宏
  • Organizer: 第70回日本薬学会関西支部
• [Presentation] Carbamazepine誘発性肝障害における肝prostaglandin E2 量調節機構 (2020)
  • Author(s): 大場憲一, 島田紘明, 橋本凌汰, 川瀬篤史, 岩城正宏
  • Organizer: 第70回日本薬学会関西支部
• [Presentation] 薬物誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2量調節機構 (2020)
  • Author(s): 大場憲一、島田紘明、吉川幸加、川瀬篤史、岩城正宏
  • Organizer: 第62回 日本脂質生化学会
• [Presentation] The role OATP2A1 in hepatoprotection against CCl4-induced liver injury (2019)
  • Author(s): Shimada Hiroaki, Hashimoto Ryota, Aoki, Aya, Yamada Saya, Kawase Atsushi, Iwaki Masahiro
  • Organizer: IUTOX 15th International Congress of Toxicology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The regulatory mechanism of hepatic PGE2 disposition in carbamazepine-induced liver injury (2019)
  • Author(s): Iwaki Masahiro, Hiroaki Shimada, Hashimoto Ryota, Oba Ken-ichi, Kawase Atsushi
  • Organizer: IUTOX 15th International Congress of Toxicology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] カルバマゼピン誘発性肝障害におけるProstaglandinE2動態調節 (2019)
  • Author(s): 大場憲一，島田紘明，橋本凌汰，川瀬篤史，岩城正宏
  • Organizer: 未来創薬医療イノベーションシンポジウム
• [Presentation] カルバマゼピン誘発性肝障害における肝プロスタグランジンE2動態調節機構 (2019)
  • Author(s): 大場憲一，島田紘明，橋本凌汰，川瀬篤史，岩城正宏
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 四塩化炭素誘発性肝障害におけるOATP2A1の役割 (2019)
  • Author(s): 島田紘明，橋本凌汰，青木 彩，川瀬篤史，岩城正宏
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Regulation of hepatic Prostaglandin E2 disposition under liver injury condition (2018)
  • Author(s): Hiroaki Shimada, Ryota Hashimoto, Aya Aoki, Sachika Yoshikawa, Masaya Nakahama, Atsushi Kawase, Masahiro Iwaki
  • Organizer: 59th International Conference of the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research