Regulation of extracellular matrix promotes endogenous neural regeneration after cerebral infarction

• Project/Area Number: 18K15372
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 藤岡 哲平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (50805885)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2020: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2019: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2018: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
• Keywords: 内在性神経再生 / 脳梗塞 / 細胞接着因子 / Nカドヘリン / バイオマテリアル / 新生ニューロン / 神経再生 / 細胞外マトリックス / 脳室下帯 / β１インテグリン / コラーゲン / インテグリン / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞後には、脳室下帯に存在する神経幹細胞から多数の新生ニューロンが産生され、梗塞巣へと向かって移動し、その一部が成熟ニューロンとなる。この内在する神経再生の機序を、新生ニューロンに発現する細胞接着因子に着目し、明らかにすることで、脳梗塞再生治療の基礎的知見となることを目指して本研究を行った。
マウス脳梗塞（中大脳動脈閉塞）モデルを用いて、脳内にバイオマテリアルを注入して移動の足場となる構造物を作成し、脳室下帯から梗塞巣周囲へ向かって移動する新生ニューロンの挙動を解析した。低侵襲に脳内に足場構造を作成するため、共同研究者が開発した特殊なバイオマテリアル（自己集合型ペプチド[(RADA)3-(RADG)] (以下mRADA)に、細胞接着因子であるNカドヘリンの細胞外領域を組み込んだNcad-mRADAを用いた。Ncad-mRADAを脳内に注入すると、一定期間その足場構造が保持され、新生ニューロンと接して足場として機能すること、さらに梗塞巣周囲へと移動する新生ニューロンの数が増えることを明らかにした。新生胎の脳傷害モデル（凍傷モデル）を用いた実験を行い、Ncad-mRADAを注入したマウスでは、傷害部周囲で成熟するニューロンの数が増えること、歩行機能解析（Catwalk）を行い、脳傷害による運動機能の障害を回復しうることを明らかとした。これらの知見は、内在性神経再生において、新生ニューロンの傷害部へと向かう移動に、Nカドヘリンが重要な役割を担っていること、さらにその応用により、神経再生を促進しうることを示すものである。

Research Products

• [Journal Article] Amphiphilic peptide-tagged N-cadherin forms radial glial-like fibers that enhance neuronal migration in injured brain and promote sensorimotor recovery (2023)
  • Author(s): Yuya Ohno, Chikako Nakajima, Itsuki Ajioka, Takahiro Muraoka, Atsuya Yaguchi, Teppei Fujioka, Saori Akimoto, Misaki Matsuo, Ahmed Lotfy, Sayuri Nakamura, Vicente Herranz-Perez, Jose Manuel Garcia-Verdugo, Noriyuki Matsukawa, Naoko Kaneko, Kazunobu Sawamoto.
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 294 Pages: 122003-122003
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2023.122003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 内在性神経再生機構による脳梗塞再生治療にむけて (2023)
  • Author(s): 大野雄也、藤岡哲平、澤本和延
  • Journal Title: Medical science digest Volume: 648 Pages: 274-275
• [Journal Article] Blood vessels as a scaffold for neuronal migration. (2019)
  • Author(s): Fujioka T, Kaneko N, Sawamoto K.
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 126 Pages: 69-73
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.03.001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] N-cadherinを結合した両親媒性ペプチドは、傷害後脳における新生ニューロンの移動と感覚運動機能の回復を促進する放射状グリア細胞様線維を形成する (2023)
  • Author(s): 大野雄也、中嶋智佳子、味岡逸樹、村岡貴博、矢口敦也、藤岡哲平、秋本沙織、松尾実咲、Ahmed Lotfy、中村小百合、Vicente Herranz-Perez、Jose Manuel Garcia Verdugo、松川則之 、金子奈穂子、澤本和延
  • Organizer: 第74回名古屋市立大学医学会総会
• [Presentation] 自己集合性バイオマテリアルを用いた脳傷害再生過程における新生ニューロンの移動促進 (2022)
  • Author(s): 大野 雄也、味岡 逸樹、村岡 貴博、藤岡 哲平、松川 則之、金子 奈穂子、澤本 和延
  • Organizer: 第21回日本再生医療学会総会
• [Presentation] beta1 integrin signaling promotes neuronal migration along vascular scaffolds in the post-stroke brain (2018)
  • Author(s): T. Fujioka, N. Kaneko, I. Ajioka, K. Nakaguchi, T. Omata, H. Ohba, R. Faessler, J. M. Gardia-Verdugo, K. Sekiguchi, N. Matsukawa, K. Sawamoto.
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research