Role of DUSP4 in AML and development of Novel Therapy

• Project/Area Number: 18K16121
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Ando Koji 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90571357)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: AML / FLT3-ITD / DUSP4 / PRMT5 / 急性骨髄性白血病 / FLT3ーITD / リン酸化シグナル

Outline of Final Research Achievements

Using FLT3-ITD AML cell lines, we confirmed the inhibitory effect of the PRMT5 inhibitor on AML cell proliferation. DUSP4 is a known enzyme that dephosphorylates ERK1/2, which is important for cell proliferation. The PRMT5 inhibiter increased DUSP4 expression.
We showed synergistically inhibited the proliferation of FLT3-ITD AML cells with the combination therapy of FLT3 inhibitor and PRMT5 inhibitor. This indicates that combination therapy with the PRMT5 inhibitor and the FLT3 inhibitor may be effective in FLT3-ITD AML

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

FLT3-ITDを有するAMLは予後不良として知られている。FLT3阻害剤が開発されているが、その効果は限定的で新規分子標的薬の開発及び、FLT3阻害剤との併用療法の開発が必要である。
本研究でPRMT5阻害薬はFLT3-ITDシグンルの下流に位置するERK1/2のリン酸化を抑制することが知られているDUSP4の発現を促し、細胞増殖抑制効果を発揮することを明らかにした。また、FLT3-ITDを有するAML細胞株を用いた検討でFLT3阻害剤とPRMT5阻害剤の相乗効果を明らかにした。今後、FLT3-ITDを有するAML症例に対する新規併用療法として期待できる。

Research Products

• [Journal Article] A 71-Year-Old Man With Dyspnea and Cough During Chemotherapy (2020)
  • Author(s): Kazuko Yamamoto, Koji Ando, Moe Tanaka, Hirokazu Yura, Noriho Sakamoto, Yoshiaki Zaizen, Kazuto Ashizawa, Junya Fukuoka, Yasushi Miyazaki, Hiroshi Mukae
  • Journal Title: CHEST Volume: 157 Issue: 5 Pages: e165-e171
  • DOI: 10.1016/j.chest.2019.12.008
  • NAID: 120006988201
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] No clear survival benefit of azacitidine for lower‐risk myelodysplastic syndromes: A retrospective study of Nagasaki (2020)
  • Author(s): Toriyama Eo、Hata Tomoko、Yokota Ken‐ichi、Chiwata Masahiko、Kamijo Rena、Hashimoto Miki、Taguchi Masataka、Horai Makiko、Matsuo Masatoshi、Matsuo Emi、Takasaki Yumi、Kawaguchi Yasuhisa、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Ando Koji、Sawayama Yasushi、Taguchi Jun、Imaizumi Yoshitaka、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 12 Pages: 4490-4499
  • DOI: 10.1111/cas.14653
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with mogamulizumab or lenalidomide for relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: The Nagasaki transplant group experience (2020)
  • Author(s): Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Furumoto T, Fujioka M, Chiwata M, Toriyama E, Kasai S, Nakashima J, Horai M, Kato T, Sato S, Ando K, Taguchi J, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Moriuchi Y, Miyazaki Y.
  • Journal Title: Hematol Oncol. Volume: 38 Issue: 2 Pages: 162-170
  • DOI: 10.1002/hon.2712
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Composite adult T-cell leukemia/lymphoma and Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma (2020)
  • Author(s): 坂本 光、澤山 靖、波多 智子、大島 孝一、宮﨑 泰司、今泉 芳孝、新野 大介、竹内 真衣、松井 昂介、蓬莱 真喜子、佐藤 信也、赤澤 祐子、安東 恒史
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 61 Issue: 4 Pages: 305-311
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.305
  • NAID: 130007839361
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case report of pulmonary amyloidosis recognized by detection of AA amyloid exclusively in alveolar macrophages (2020)
  • Author(s): Laohawetwanit Thiyaphat、Tanaka Kei、Zaizen Yoshiaki、Tabata Kazuhiro、Ando Kouji、Ishimoto Hiroshi、Mukae Hiroshi、Miyazaki Yasushi、Bychkov Andrey、Fukuoka Junya
  • Journal Title: Respiratory Medicine Case Reports Volume: 30 Pages: 101046-101046
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2020.101046
  • NAID: 120006988227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oligosecretory Primary Plasma Cell Leukemia with Atypical Morphological Abnormality (2019)
  • Author(s): Toriyama E, Imaizumi Y, Tsuruda K, Itonaga H, Sato S, Ando K, Sawayama Y, Hasegawa H, Hata T, Niino D, Yanagihara K, Miyazaki Y
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 15 Pages: 2213-2217
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2472-18
  • NAID: 130007686846
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-08-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gingival squamous cell carcinoma diagnosed on the occasion of osteonecrosis of the jaw in a patient with chronic GVHD (2019)
  • Author(s): Tsukada S, Itonaga H, Taguchi J, Miyoshi T, Hayashida S, Sato S, Ando K, Sawayama Y, Imaizumi Y, Hata T, Umeda M, Niino D, Miyazaki Y.
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 60 Pages: 22-27
  • NAID: 130007590822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metastatic Pulmonary Calcification in Multiple Myeloma and hypoparathyroidism (2019)
  • Author(s): Koji Ando, Yoshitaka Imaizumi, Kazuko Yamamoto, Moe Tanaka, Zaizen Yoshiaki, Tomoko Hata, Hiroshi Mukae, Junya Fukuoka, Daisuke Inoue, Yasushi Miyazaki
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] イマチニブ導入によりタクロリムスの血中濃度が上昇した自己免疫疾患の一例 (2019)
  • Author(s): 橋詰淳哉、安東 恒史、松永 典子、神田 絋介、兒玉 幸修、室 高広、中村 忠博、宮﨑 泰司、佐々木 均
  • Journal Title: 日本病院薬剤師会雑誌 Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical factors to predict outcome following mogamulizumab in adult T-cell leukemia-lymphoma (2018)
  • Author(s): Nakashima Jun、Imaizumi Yoshitaka、Taniguchi Hiroaki、Ando Koji、Iwanaga Masako、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Sawayama Yasuhi、Hata Tomoko、Yoshida Shinichiro、Moriuchi Yukiyoshi、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 108 Issue: 5 Pages: 516-523
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2509-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EPOCH regimen as salvage therapy for adult T-cell leukemia?lymphoma (2018)
  • Author(s): Toriyama Eo、Imaizumi Yoshitaka、Taniguchi Hiroaki、Taguchi Jun、Nakashima Jun、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Ando Koji、Sawayama Yasushi、Hata Tomoko、Fukushima Takuya、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 108 Issue: 2 Pages: 167-175
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2455-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complete remission of pure white cell aplasia associated with thymoma after thymectomy and cyclosporine administration (2018)
  • Author(s): Kobayashi Yuji、Ando Koji、Hata Tomoko、Imaizumi Yoshitaka、Nagai Kazuhiro、Kamijyo Rena、Katoh Takeharu、Taguchi Jun、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Sawayama Yasushi、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 109 Issue: 3 Pages: 346-350
  • DOI: 10.1007/s12185-018-02573-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 長崎原爆被爆者における骨髄異形成症候群の染色体解析 (2018)
  • Author(s): 9.蓬莱真喜子、佐藤信也、松尾真稔、岩永正子、田口正剛、糸永英弘、安東恒史、澤山 靖、今泉芳孝、波多智子、吉浦孝一郎、宮﨑泰司
  • Journal Title: 長崎医学会雑誌 Volume: 93 Pages: 351-354
• [Presentation] Combination therapy of PRMT5 inhibitor and PHD2 inhibitor (IOX4) for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • Author(s): 北之園 英明 、安東 恒史、今泉 芳孝、小林 裕児、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] RUNX1 as a therapeutic target for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • Author(s): 小林 裕児、安東 恒史、今泉 芳孝、北之園 英明、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] FLT3-ITD変異陽性AMLのサイトカインシグナル調整におけるPRMT5の役割 (2019)
  • Author(s): 安東恒史,Pierre Harmard, Fan Liu, Na Man, Concepcion Martinez, 宮崎 泰司, Stephen Nimer
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 慢性GVHDの経過中に起きた歯肉部の腫瘍と顎骨壊死を契機に診断した歯肉扁平上皮癌. (2019)
  • Author(s): 塚田幸絵、糸永英弘、田口 潤、三好太郎、橋本美紀、坂本 光、北之園英明、田口正剛、蓬莱真喜子、林田 咲、佐藤信也、安東恒史、澤山 靖、今泉芳孝、波多智子、梅田正博、新野大介、宮﨑泰司
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 大量AraCとMTXを含む寛解後療法で分子遺伝子的寛解を得たドナー細胞由来のMLL-AF4陽性ALL． (2019)
  • Author(s): 坂本 光, 糸永英弘、田口 潤、澤山 靖、塚田幸絵、北之園英明、田口正剛、佐藤信也、安東恒史、今泉芳孝、波多智子、宮﨑泰司
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 生体肝移植後の長期経過中に発症した中枢神経原発移植後リンパ増殖性疾患 (2019)
  • Author(s): 新山侑生、塚田幸絵、糸永英弘、藤岡真知子、佐々木 龍、佐藤信也、安東恒史、曽山明彦、三馬 聡、澤山 靖、日高匡章、高槻光寿、今泉芳孝、波多智子、江口 晋、中尾一彦、新野大介、大島孝一、宮﨑泰司
  • Organizer: 第8回日本血液学会九州地方会
• [Presentation] 肝障害で発症したAggressive NK-cell leukemia. (2018)
  • Author(s): 北之園英明、安東恒史、今泉芳孝、新野大介、松尾真稔、糸永英弘、佐藤信也、澤山 靖、波多智子、宮﨑泰司
  • Organizer: 第321回日本内科学会九州地方会
• [Presentation] 長崎原爆被爆者における骨髄異形成症候群の染色体解析. (2018)
  • Author(s): 蓬莱真喜子、佐藤信也、松尾真稔、岩永正子、田口正剛、糸永英弘、安東恒史、澤山 靖、今泉芳孝、波多智子、吉浦孝一郎、宮﨑泰司
  • Organizer: 第５９回原子爆弾後障害研究会
• [Presentation] イマチニブ開始後にタクロリムスの血中濃度が上昇した慢性骨髄性白血病の一例. (2018)
  • Author(s): 橋詰淳哉、安東恒史、松永典子、室 高広、宮﨑泰司、佐々木 均
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018
• [Presentation] 免疫抑制剤中止とレナリドミド単回投与により寛解を維持している移植後再発ATL． (2018)
  • Author(s): 古本嵩文、澤山 靖、千綿雅彦、塚田幸絵、橋本美紀、坂本 光、田口正剛、蓬莱真喜子、糸永英弘、佐藤信也、安東恒史、今泉芳孝、田口 潤、波多智子、宮﨑泰司
  • Organizer: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 骨病変として再発した2例のTCF3-PBX1陽性成人急性リンパ性白血病 (2018)
  • Author(s): 橋本 美紀, 糸永 英弘, 新山 侑生, 藤岡 真知子, 坂本 光, 塚田 幸絵, 北之園 英明, 小林 裕児, 蓬莱 真喜子, 田口 正剛, 佐藤 信也, 安東 恒史, 澤山 靖, 今泉 芳孝, 田口 潤, 城 達郎, 波多 智子, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] ATLに対する同種造血幹細胞移植後に臨床徴候の改善傾向を認めたHAM-TSP (2018)
  • Author(s): 坂本 光, 糸永 英弘, 千綿 雅彦, 橋本 美紀, 藤岡 真知子, 北之園 英明, 北之園 寛子, 中島 潤, 田口 正剛, 蓬莱 真喜子, 宮崎 禎一郎, 佐藤 信也, 安東 恒史, 澤山 靖, 白石 裕一, 今泉 芳孝, 吉田 真一郎, 波多 智子, 山野 嘉久, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 骨髄異形成症候群に対するアザシチジンの実臨床における有用性の検討 長崎県多施設共同研究 (2018)
  • Author(s): 鳥山 愛生, 波多 智子, 千綿 雅彦, 上条 玲奈, 田口 正剛, 松尾 真稔, 小川 大輔, 松尾 江美, 堀尾 謙介, 高崎 由美, 藤本 健志, 川口 康久, 田口 潤, 城 達郎, 對馬 秀樹, 吉田 真一郎, 森内 幸美, 糸永 英弘, 佐藤 信也, 安東 恒史, 澤山 靖, 今泉 芳孝, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] ニロチニブが有効であった維持血液透析施行中の慢性骨髄性白血病 (2018)
  • Author(s): 池内 梓, 蓬莱 真喜子, 糸永 英弘, 塚田 幸絵, 坂本 光, 北之園 英明, 田口 正剛, 佐藤 信也, 安東 恒史, 澤山 靖, 今泉 芳孝, 波多 智子, 森内 幸美, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 実臨床におけるCMMLの臨床的特徴と予後について 長崎県下における後方視的解析 (2018)
  • Author(s): 藤岡 真知子, 糸永 英弘, 波多 智子, 安東 恒史, 澤山 靖, 松尾 江美, 高崎 由美, 田口 潤, 今西 大介, 今泉 芳孝, 對馬 秀樹, 吉田 真一郎, 城 達郎, 森内 幸美, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会