Analysis of central thermoregulatory system using mice with estrus stage-depending infectious hypothermia

• Project/Area Number: 18KK0190
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Matsuwaki Takashi 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (20447361)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤田 直己 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (10554488) ; 藤澤 彩乃 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (10624885)
• Project Period (FY): 2018-10-09 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2020: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2019: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2018: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 低体温 / エストロゲン / プロスタグランジン / PGE2 / インターフェロンガンマ / インターフェロンγ / mPGES-1 / LPS / 体温低下 / 視床下部

Outline of Final Research Achievements

We investigated the mechanism underlying the development of hypothermia induced by infectious stimuli, which was observed specifically in females in the proestrus period in mice lacking the inducible synthase of PGE2, a strong pyrogen in the brain. We found that a mechanism that is activated during infection and drives hypothermia exists in the brains of both sexes, that the sensitivity of the neural circuit to stimulation is enhanced by estrogen, and that IFN-γ plays an important role in this mechanism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

哺乳類の体温低下制御機構に関する知見は、体温上昇すなわち発熱に関するそれと比較して圧倒的に不足している。一方で、低体温症は呼吸循環器系を始めとして全身性に重篤な悪影響をもたらすため、その制御機構の理解は学術的にも医学応用的にも極めて重要である。我々はこの機構の中枢で働くIFNγと、機構の反応性を高めるエストロゲンという２つの重要な因子を特定しており、体温低下誘導機構の全容解明という目的に大きく近づいていると言える。さらに、我々が作製したmPGES-1 KOラットはマウスで得られた中枢性低体温制御機構に関する知見を神経内分泌学的により詳細に解析していく上で非常に有用なモデルであると期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 国立台湾大学(その他の国・地域)
• [Int'l Joint Research] リンショーピン大学(スウェーデン)
• [Presentation] mPGES-1 deficient rats lack LPS-inducible suppression of pulsatile secretion of luteinizing hormone (2023)
  • Author(s): Takashi Matsuwaki, Keitaro Yamanouchi
  • Organizer: FENS Forum 2022, Federation of European Neuroscience Societies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] プロスタグランジンE2合成酵素遺伝子欠損マウスを用いた優位型感染性体温低下機構の検討 (2021)
  • Author(s): 松脇貴志、大西正倫、藤澤彩乃、黒田万智、塩野谷紀聖子、Anders Blomqvist、片山幸枝、大松勉、水谷哲也、西原真杉、山内啓太郎
  • Organizer: 第164回 日本獣医学会
• [Presentation] 性周期依存的な感染性低体温モデルマウスを用いた中枢性体温調節機構の解析 (2021)
  • Author(s): 松脇貴志、大西正倫、山藤あかり、山内啓太郎
  • Organizer: 第47回 日本神経内分泌学会
• [Presentation] Establishment of mPGES-1 deficient rats lacking LPS-inducible hyperthermia. (2021)
  • Author(s): Matsuwaki T, Sando A, Kakuta S, Yamanouchi K.
  • Organizer: Society for Neuroscience, 50th annual meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hypothermic responses under infectious condition depend on estrous stages in microsomal prostaglandin E synthase-1-deficient mice. (2019)
  • Author(s): Matsuwaki T, Onishi M, Fujisawa A, Yamanouchi K, Blomqvist A, Nishihara M
  • Organizer: The 49th Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2019), Chicago, Illinois, U.S.A
• [Presentation] 神経細胞の興奮性調節に対するプログラニュリン及びIL-1の関与 (2018)
  • Author(s): 黒田万智、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • Organizer: 第3回プログラニュリン研究会
• [Presentation] プロスタグランジンE2合成酵素欠損マウスにおける性周期依存的な感染性低体温 (2018)
  • Author(s): 大西正倫、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • Organizer: 第161回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] Involvement of interleukin-1 receptors in sickness responses to lipopolysaccharide (2018)
  • Author(s): Takashi Matsuwaki, Kiseko Shionoya, Robert Ihnatko, Anna Eskilsson, Shigeru Kakuta, Sylvie Dufour, Markus Schwaninger, Ari Waisman, Werner Muller, Emmanuel Pinteaux, David Engblom, and Anders Blomqvist
  • Organizer: 11th FENS (Federation of European Neuroscience Society) Forum of Neuroscience
  • Int'l Joint Research