Exploration of molecular mechanism and therapeutic application of humoral tumor immunity based on sulfated-glycosaminoglycan antigens and immunogenomics

• Project/Area Number: 19H01032
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Katoh Hiroto 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (60446549)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥45,110,000 (Direct Cost: ¥34,700,000、Indirect Cost: ¥10,410,000); Fiscal Year 2023: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2022: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2021: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2020: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2019: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000)
• Keywords: 液性腫瘍免疫 / 免疫レパトア / がん治療抗体 / 硫酸化糖鎖 / 免疫ゲノミクス / 腫瘍免疫 / シングルセル解析

Outline of Research at the Start

がんに対する免疫反応の活性化を狙ったがん免疫療法の有効性は明らかであるが、そもそも腫瘍免疫の全体像については未解明な部分が多い。また、スキルス胃がんのように遺伝子変異の少ないがん腫は、免疫の標的となるNeo-antigen(構造が通常と異なり免疫抗原となるタンパク)も少ないため、従来の免疫療法は有効でないかもしれない。したがって、腫瘍免疫の本態を明らかにして新しい治療介入ポイントを創出することが急務である。本研究は、これまであまり注目されたこなかった液性腫瘍免疫(がん環境に存在するB細胞によって働く免疫機構)の全体像の解明と、液性腫瘍免疫を利用した新しいがん治療法の基盤開発を目標としている。

Outline of Final Research Achievements

Aiming to elucidate the essential role of humoral immunity in the tumor microenvironment, I utilized single-cell immune repertoire sequencing across various clinical cancer samples, isolating numerous cancer-specific antibodies and beginning to unravel novel molecular mechanisms of humoral tumor immunity. Additionally, I identified that the antigens recognized by the tumor-specific antibodies which I had identified from human cancer environments were "densely-sulfated glycosaminoglycans." Further experiments using a mouse xenograft model demonstrated that such anti-densely-sulfated glycosaminoglycan antibodies exhibited clear anti-tumor effects against multiple cancers, revealing their potential applicability as therapeutic antibodies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、がんの手術検体に対して新しい技術を応用した詳細な解析を行うことで、がん細胞を認識する新しい抗体を発見することを一つの目的としており、本研究の成果によってその一部が達成されたといえる。また、本研究によって得られたデータによって、がん組織で起こっている免疫現象についての理解を一段と深めることができ、将来的に新しいがん治療として応用していくことが可能な発見を多く得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] Antibody-mimetic drug conjugate with efficient internalization activity using anti-HER2 VHH and duocarmycin (2024)
  • Author(s): Sakata Juri、Tatsumi Toshifumi、Sugiyama Akira, et al.
  • Journal Title: Protein Expression and Purification Volume: 214 Pages: 106375-106375
  • DOI: 10.1016/j.pep.2023.106375
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Stomach encyclopedia: Combined single-cell and spatial transcriptomics reveal cell diversity and homeostatic regulation of human stomach (2023)
  • Author(s): Tsubosaka Ayumu、Komura Daisuke、Kakiuchi Miwako、Katoh Hiroto、Onoyama Takumi、Yamamoto Asami、Abe Hiroyuki、Seto Yasuyuki、Ushiku Tetsuo、Ishikawa Shumpei
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 10 Pages: 113236-113236
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113236
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant Cadherin11 expression predicts distant metastasis of gastric cancer (2023)
  • Author(s): Mita Hideaki, Katoh Hiroto, Komura Daisuke, Kakiuchi Miwako, Abe Hiroyuki, Rokutan Hirofumi, Yagi Koichi, Nomura Sachiyo, Ushiku Tetsuo, Seto Yasuyuki, Ishikawa Shumpei.
  • Journal Title: Pathology - Research and Practice Volume: 242 Pages: 154294-154294
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.154294
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological complete remission of relapsed tumor by photo‐activating antibody-mimetic drug conjugate treatment (2022)
  • Author(s): Kaneko Yudai、Yamatsugu Kenzo、Yamashita Takefumi、Takahashi Kazuki、Tanaka Toshiya、Aki Sho、Tatsumi Toshifumi、Kawamura Takeshi、Miura Mai、Ishii Masazumi、Ohkubo Kei、Osawa Tsuyoshi、Kodama Tatsuhiko、Ishikawa Shumpei、Tsukagoshi Masanobu、Chansler Michael、Sugiyama Akira、Kanai Motomu、Katoh Hiroto
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 12 Pages: 4350-4362
  • DOI: 10.1111/cas.15565
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nucleic acid-triggered tumoral immunity propagates pH‐selective therapeutic antibodies through tumor‐driven epitope spreading (2022)
  • Author(s): Furuya G, Katoh H, Atsumi S, Hashimoto I, Komura D, Hatanaka R, Senga S, Hayashi S, Akita S, Matsumura H, Miura A, Mita H, Nakakido M, Nagatoishi S, Sugiyama A, Suzuki R, Konishi H, Yamamoto A, Abe H, Hiraoka N, Aoki K, Kato Y, Seto Y, Yoshimura C, Miyadera K, Tsumoto K, Ushiku T, Ishikawa S
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 1 Pages: 321-338
  • DOI: 10.1111/cas.15596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune repertoire profiling for disease pathobiology (2022)
  • Author(s): Katoh Hiroto、Komura Daisuke、Furuya Genta、Ishikawa Shumpei
  • Journal Title: Pathology International Volume: 73 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1111/pin.13284
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アルコールや喫煙などの環境因子ががんゲノム変異に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 加藤洋人, 石川俊平
  • Journal Title: 産業医学レビュー Volume: 35 Pages: 79-89
• [Journal Article] Focal adhesion ribonucleoprotein complex proteins are major humoral cancer antigens and targets in autoimmune diseases (2020)
  • Author(s): Atsumi Shinichiro、Katoh Hiroto、Komura Daisuke、Hashimoto Itaru、Furuya Genta、Koda Hirotomo、Konishi Hiroki、Suzuki Ryohei、Yamamoto Asami、Yuba Satsuki、Abe Hiroyuki、Rino Yasushi、Oshima Takashi、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi、Seto Yasuyuki、Ishikawa Shumpei
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 588-588
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01305-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腫瘍環境の免疫ゲノム解析技術の進歩 (2020)
  • Author(s): 加藤洋人, 石川俊平
  • Journal Title: がん分子標的治療 Volume: 18 Pages: 87-93
• [Presentation] シングルセルRNA-seqと空間トランスクリプトーム解析の統合による胃の恒常性解明 (2024)
  • Author(s): 坪坂歩, 垣内美和子, 河村大輔, 加藤洋人, 石川俊平.
  • Organizer: 第23回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] Autoimmunity caused by cross-reactivity from microbial infection in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (2024)
  • Author(s): Asamori T, Katoh H, Takata M, Komura D, Ota Y, Ishikawa S.
  • Organizer: The First Joint Symposium of AMED SCARDA Japan Initiative for World-leading Vaccine Research and Development Center
• [Presentation] 包括的免疫ゲノムプロファイリングによるハンナ型間質性膀胱炎の本能解明 (2024)
  • Author(s): 堀江真史, 秋山佳之, 加藤洋人, 水口敬司, 牛久哲男, 石川俊平, 後藤明輝, 本間之夫, 前田大地
  • Organizer: 第113回日本病理学会総会
• [Presentation] 日本人特異的な胃癌の発症リスクを規定する環境及び遺伝因子 (2023)
  • Author(s): 石川俊平, 加藤洋人, 河村大輔.
  • Organizer: 第96回日本産業衛生学会
• [Presentation] Combined Single-Cell RNA-seq and Spatial Transcriptomes Analyses of Human Normal and Intestinal Metaplastic Gastric Mucosa (2023)
  • Author(s): Tsubosaka A, Komura D, katoh H, Kakiuchi M, Ishikawa S.
  • Organizer: 2023 Human Cell Atlas General Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 光感受性抗体様分子薬剤複合体による再発腫瘍の病理学的完全奏効 (2023)
  • Author(s): 金子雄大, 山吹健三, 高橋和希, 田中十志也, 巽俊文, 川村猛, 三浦麻衣, 石井正純, 大久保敬, 児玉龍彦, 石川俊平, 塚越雅信, Michael C, 杉山暁, 金井求, 加藤洋人.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] シングルセル解析による腫瘍浸潤Bリンパ球の自己反応性プロファイルの同定 (2023)
  • Author(s): 高田幹也, 加藤洋人, 河村大輔, 石川俊平.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ヒト正常及び腸上皮化生胃粘膜のシングルセルRNA-seqと空間転写解析の統合的解析 (2023)
  • Author(s): 坪坂歩, 垣内美和子, 河村大輔, 加藤洋人, 牛久哲男, 石川俊平.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Deciphering Gastric Mucosal Homeostasis in Health and Disease via Comprehensive Single-Cell and Spatial Transcriptomics (2023)
  • Author(s): Tsubosaka A, Kakiuchi M, Komura D, Katoh H, Ushiku T, Ishikawa S.
  • Organizer: The 14th International Workshop on Advanced Genomics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Integrated single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomic analyses of human normal and metaplastic gastric mucosa (2023)
  • Author(s): Tsubosaka A, Kakiuchi M, Komura D, Katoh H, Ushiku T, Ishikawa S.
  • Organizer: Single Cell Analyses (Cold Spring Harbor)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シングルセル解析が明らかにする、胃の恒常性維持から炎症性変化まで (2023)
  • Author(s): 垣内美和子, 坪坂歩, 河村大輔, 加藤洋人, 石川俊平.
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Profiling Immunoglobulin Repertoire in Human Cancers Reveals Dominant Anti-Tumor Antibodies Originate from Tumor-associated TLS. (2023)
  • Author(s): Katoh H, Furuya G, Komura D, Ishikawa S.
  • Organizer: Keystone Symposia "B CELLS AND TERTIARY LYMPHOID STRUCTURES: EMERGING TARGETS IN CANCER THERAPEUTICS"
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト正常及び腸上皮化生胃粘膜のシングルセルRNAseq解析による胃細胞アトラスの構築 (2022)
  • Author(s): 坪坂歩, 垣内美和子, 河村大輔, 加藤洋人, 牛久哲男, 石川俊平
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] Immunoglobulin Repertoire Sequence of Clinical Tumor Samples Identified anti-Densely Sulfated Glycosaminoglycan Antibodies against Diverse Spectrums of Human Malignancies (2022)
  • Author(s): Furuya Genta, Katoh Hiroto, Komura Daisuke, Ishikawa Shumpei
  • Organizer: Keystone Symposia Antibodies As Drugs
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍内における自然免疫と獲得免疫の相互作用により、腫瘍細胞特異的な抗体がドミナントになっている (2022)
  • Author(s): 古谷弦太, 加藤洋人, 石川俊平
  • Organizer: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍微小環境から生じた酸性pH選択的かつ腫瘍特異的抗体とその治療応用 (2022)
  • Author(s): 古谷弦太, 加藤洋人, 河村大輔, 畑中良, 千賀匠悟, 吉村千穂子, 石川俊平
  • Organizer: The 81st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] MHCテトラマーの検出を逃れたネオアンチゲン特異的ステルスCD8+T細胞のscTCR-Seqによる捕捉 (2022)
  • Author(s): 長岡孝治, 小林由香利, 孫長博, 加藤洋人, 石川俊平, 中川英刀, 垣見和宏
  • Organizer: The 81st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] ヒト正常及び腸上皮化生粘膜におけるシングルセルトランスクリプトーム解析 (2022)
  • Author(s): 坪坂歩, 河村大輔, 加藤洋人, 垣内美和子, 牛久哲男, 石川俊平
  • Organizer: The 81st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] びまん性胃癌マウスモデルのscRNA-seqを用いた、新たな好中球ー癌相互作用の解明 (2022)
  • Author(s): 垣内美和子, 古久保宙希, 河村大輔, 加藤洋人, 石川俊平
  • Organizer: The 81st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] ゲノミクス解析から明らかになったがんの分子メカニズム (2021)
  • Author(s): 加藤洋人
  • Organizer: 第67回日本病理学会秋期特別総会
• [Presentation] 腫瘍微小環境より発生した高密度硫酸化グリコサミノグリカンと核酸の双方に反応する免疫グロブリンクローン (2021)
  • Author(s): 古谷弦太, 加藤洋人, 河村大輔, 牛久哲男, 石川俊平.
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ヒト正常及び化生胃粘膜組織のシングルセルトランスクリプトーム解析 (2021)
  • Author(s): 坪坂歩, 河村大輔, 加藤洋人, 牛久哲男, 石川俊平.
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Construction of Synthetic Human Antibody Library Based on Repertoire Sequencing (2021)
  • Author(s): Katoh H, Ishikawa S.
  • Organizer: Synthetic Biology: Engineering, Evolution & Design (SEED) 2021
• [Presentation] 胃がん浸潤B細胞のレパトア解析により明らかになった液性腫瘍免疫と自己免疫との関連 (2021)
  • Author(s): 橋本至, 渥美振一郎, 加藤洋人, 河村大輔, 大島貴, 利野靖, 石川俊平
  • Organizer: 第９１回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] Single cell analysis of the stomach (2020)
  • Author(s): Hiroto Katoh, Daisuke Komura, Ayumu Tsubosaka, Haruki Kokubo, Shumpei Ishikawa
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Invited
• [Presentation] Single-cell transcriptomics of a model mouse for diffuse-type gastric cancer reveal ligand-receptor interactions potentially important for the cancer development (2020)
  • Author(s): Haruki Kokubo, Daisuke Komura, Hiroto Katoh, Shumpei Ishikawa
  • Organizer: 第20回 東京大学 生命科学シンポジウム
• [Presentation] Repertoire analysis of tumor-infiltrating B cells in gastric cancer identifies association between humoral cancer immunity and auto-immunity (2020)
  • Author(s): Itaru Hashimoto, Shinichiro Atsumi, Hiroto Katoh, Daisuke Komura, Shumpei Ishikawa
  • Organizer: 第20回 東京大学 生命科学シンポジウム
• [Presentation] 胃がんのシングルセル解析 (2020)
  • Author(s): 加藤洋人, 河村大輔, 坪坂歩, 古久保宙希, 石川俊平
  • Organizer: 第９１回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] ヒトB細胞レパトアにおける網羅的構造多様性解析 (2020)
  • Author(s): 林周斗, 橋本至, 加藤洋人, 河村大輔, 石川俊平
  • Organizer: 第９１回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 胃がん浸潤B細胞のレパトアシーケンスによって明らかになった液性腫瘍免疫と自己免疫との関連性 (2020)
  • Author(s): 渥美振一郎, 加藤洋人, 河村大輔, 牛久哲男, 深山正久, 瀬戸泰之, 石川俊平
  • Organizer: 第17回 日本免疫治療学会 学術集会
• [Presentation] 胃がん浸潤B細胞の解析によって明らかになった液性腫瘍免疫と自己免疫との関連性 (2020)
  • Author(s): 渥美振一郎, 加藤洋人, 河村大輔, 橋本至, 古谷弦太, 香田弘知, 牛久哲男, 深山正久, 瀬戸泰之, 石川俊平
  • Organizer: 第90回 日本衛生学会学術総会
• [Presentation] ヒト胃癌環境における主要な抗体クローンとして同定された抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体の解析 (2020)
  • Author(s): 古谷弦太, 加藤洋人, 林周斗, 河村大輔, 石川俊平
  • Organizer: 第90回 日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 凍結臨床試料を用いたシングルセルRNA-seq法の確立 (2020)
  • Author(s): 橋本至, 加藤洋人, 林周斗, 河村大輔, 大島貴, 利野靖, 益田宗孝, 石川俊平
  • Organizer: 第90回 日本衛生学会学術総会
• [Presentation] Immunogenetic analysis for gastric cancers identifies novel humoral cancer antigens and therapeutic human antibodies (2019)
  • Author(s): Atsumi S, Katoh H, Komura D, Seto Y, Ishikawa S
  • Organizer: 13th INTERNATIONAL GASTRIC CANCER CONGRESS IGCC 2019
  • Int'l Joint Research