Molecular mechanism of cellular reprogramming by ribosome

• Project/Area Number: 19H03235
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 44020:Developmental biology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Ohta Kunimasa 九州大学, 基幹教育院, 教授 (90244128)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 嶋村 健児 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (70301140)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2021: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2019: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: リボソーム / 形質転換 / 多能性 / 多能性細胞 / エピジェネティク修飾 / がん細胞 / 分化誘導 / EMT / 大腸菌 / 発現ベクター / タンパク質産生 / リボゾーム / 多能性獲得 / リプログラミング

Outline of Research at the Start

乳酸菌からリボソームを精製し、細胞に取り込ませたところ、細胞塊が形成され、様々な多能性マーカーの発現を誘導し、三胚葉由来の細胞へと分化できたことから、リボソームがリプログラミング物質実体であることを報告した（Ito et al., 2018）。細胞運命の転換現象は明らかになったが、運命転換機構はまだ解明されていないことから、本研究においては、リボソーム誘導細胞塊の樹立課程を詳細に解析することによって、リボソームがどのような分子制御によって細胞に多分化能を付与するかを明らかにし、発生・進化における細胞分化の新たな意義を提唱することが、本研究課題の核心である。

Outline of Final Research Achievements

Previously, we reported that the incorporation of ribosome into mouse fibroblast cells induced the multipotency in the host cells (Ito et al., 2018). In this study, we tried to examine the molecular function of incorporated ribosome in the host cells.
When ribosome was incorporated into human cancer cells, cells made clusters and stopped the cell proliferation. Therefore, ribosome transdifferentiated the cancer cells.
Next, we found that the exogenous ribosome was localized in the nuclear and induced the epigenetic modification. Further, ATAC-seq analysis indicated the 22,921 acquired and the 30,146 loss chromatin areas in the ribosome incorporated cells. Further, by the single cell analysis, the ribosome incorporated cells are categorized into 4 groups by time series.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

タンパク質合成装置として知られているリボソームを細胞に投与すると、リボソームは細胞質内だけでなく、核内にも取り込まれていた。宿主細胞の核内では、エピジェネティクな修飾が誘導され、様々な遺伝子の発現パターンが変化していた。さらに、リボソームを取り込んだ細胞は、時系列的に、４つの異なった細胞種へと変化することが示された。本研究では、リボソームの新たな役割を明らかにすることが出来た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Mawlana Bhashani 科学技術大学(バングラデシュ)
• [Journal Article] Ribosome induces transdifferentiation of A549 and H-111-TC cancer cell lines (2021)
  • Author(s): Anam, M.B., Istiaq, A., Kariya, R., Kudo, M., Ahmad, S.A.I., Ito, N., Okada, S., and *Ohta, K.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 26 Pages: 100946-100946
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.100946
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ribosome Incorporation Induces EMT-like Phenomenon with Cell Cycle Arrest in Human Breast Cancer Cell (2021)
  • Author(s): Kudo Mikiko、Anam Mohammad Badrul、Istiaq Arif、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa
  • Journal Title: Cells Tissues Organs Volume: 211 Issue: 2 Pages: 212-221
  • DOI: 10.1159/000513908
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glioma Cells Acquire Stem-like Characters by Extrinsic Ribosome Stimuli (2021)
  • Author(s): Shirakawa Yuki、Ohta Kunimasa、Miyake Shunsuke、Kanemaru Ayumi、Kuwano Akari、Yonemaru Kou、Uchino Shota、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Hide Takuichiro、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 11 Pages: 2970-2970
  • DOI: 10.3390/cells10112970
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ribosome-induced cellular multipotency, an emerging avenue in cell fate reversal (2021)
  • Author(s): Istiaq, A. & *Ohta, K.
  • Journal Title: Cells Volume: 10(9) Issue: 9 Pages: 2276-2276
  • DOI: 10.3390/cells10092276
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ribosomal protein S6 promotes stem‐like characters in glioma cells (2020)
  • Author(s): Shirakawa Yuki、Hide Takuichiro、Yamaoka Michiko、Ito Yuki、Ito Naofumi、Ohta Kunimasa、Shinojima Naoki、Mukasa Akitake、Saito Hideyuki、Jono Hirofumi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 6 Pages: 2041-2051
  • DOI: 10.1111/cas.14399
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 分泌型タンパク質Ahkirinは、脳発生時の自然免疫応答を制御し、神経幹細胞ニッチの恒常性維持に働く (2022)
  • Author(s): 工藤三希子、太田訓正
  • Organizer: 神経発生討論会
• [Presentation] Functional analysis of the soluble protein Akhirin in the developing brain nerve stem cell niche (2021)
  • Author(s): Kudo Mikiko, Arif Istiaq, and Kunimasa Ohta
  • Organizer: 日本発生生物学会
• [Presentation] Characterization of exogenious ribosome-mediated induced somatic cell multipotency (2021)
  • Author(s): Istiaq, A., Kudo, M., Takashi, K., Haoxuan, G., Fuchao, T., and Ohta. K.
  • Organizer: 日本発生生物学会
• [Presentation] リボソームによる細胞の形質転換 (2021)
  • Author(s): 太田訓正、菅裕
  • Organizer: 再生学異分野融合研究会
• [Presentation] 分泌型タンパク質Akhirinはミクログリアの活性化を介して神経幹細胞の増殖を制御する (2021)
  • Author(s): 工藤三希子、太田訓正
  • Organizer: 日本CCNファミリー研究会
• [Presentation] Akhirin regulates neural stem cell proliferation through microglial activation (2021)
  • Author(s): Kudo, M. & Ohta, K.
  • Organizer: 日本神経化学会大会
• [Presentation] DYSFUNCTION OF THE PROTEOGLYCAN TSUKUSHI CAUSES HYDROCEPHALUS THROUGH ALTERED NEUROGENESIS IN THE SUBVENTRICULAR ZONE IN MICE (2021)
  • Author(s): Kunimasa Ohta
  • Organizer: ISSCR/JSRM 2021 virtual Tokyo International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Akhirin regulates neural stem cell proliferation through microglial activation (2021)
  • Author(s): Mikiko Kudo and Kunimasa Ohta
  • Organizer: 日独合同若手ミーティング
• [Presentation] Cellar dynamics in Exo-ribosome mediated multipotency induction in somatic cells (2021)
  • Author(s): Arif Istiaq and Kunimasa Ohta
  • Organizer: 日独合同若手ミーティング
• [Presentation] リボソームによる細胞の形質転換 (2021)
  • Author(s): 太田、菅
  • Organizer: 第３回再生学異分野融合研究会
  • Invited
• [Presentation] Characterization of exogenious ribosome-mediated induced somatic cell multipotency (2021)
  • Author(s): Istiaq, A., Kudo, M., Takashi, K., Haoxuan, G., Fuchao, T., and Ohta. K.
  • Organizer: 第５４回日本発生生物学会
• [Remarks] 九州大学 基幹教育院 幹細胞生物学分野
  • URL: https://kyushu-stemcellbiology.com/ja/