| Project/Area Number |
19H03456
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
Itoh Susumu 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (70223154)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2019: ¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000)
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| Keywords | TGF-βシグナル / Smad / TMEPAIファミリー / 消化管腫瘍 / β-カテニン / TGF-β / 小腸 / 大腸 / Villin / 腸管上皮 / がん / 腸管上皮細胞 / Wntシグナル / オルガノイド培養 / 腸管上皮幹細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
腸管上皮組織を構成している様々な細胞集団に焦点を当てて、TGF-βシグナルによる異種細胞間による組織構築を行うメカニズムを捉え、TGF-βファミリーシグナル伝達の時空間的制御と絡めて腸管上皮幹細胞から各細胞への分化及びがん進展時の組織構築の破綻・再構築の理解を同時に深めて行くことを目指す。
さらにTGF-βシグナル関連遺伝子を腸管上皮幹細胞で欠損させた場合の組織構築の破綻・再構築を観察し、腸管上皮幹細胞特異的にTGF-βシグナル関連遺伝子を欠損させた状態で、Wntシグナルを活性化することで、TGF-βシグナルによる消化管がん進展時の組織構築の破綻・再構築制御機構を解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
TMEPAIKO/ApcD716/+ mice showed fewer and smaller intestinal adenoma than ApcD716/+ mice, whereas there were no differences for number and size of adenoma between C18ORF1KO/ApcD716/+ and ApcD716/+ mice.
15-20 weeks after both Smad2 and Smad3 genes were deleted in intestinal eipthelial cells in mice, invasive tumors in small intestines, cecum and/or colon could be found. On the other hand, Smad2 gene alone or Smad3 gene alone was sepcifically knocked out in mouse intestinal eipthelial cells, we could not find any tumors at all.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
TMEPAI遺伝子を欠損させると消化管ポリープ形成が抑制されることを世界で初めて見出すことができた。この結果より、TMEPAIの機能抑制又は発現抑制させる低分子化合物が消化器系がんに対する抗がん剤になる可能性を有することが分かった。
これまでにSmad4やALK3欠損が大腸がんを引き起こすことがわかっていたが、今回世界で初めてTGF-beta/Smadシグナル伝達に関わるSmad2とSmad3遺伝子欠損が消化器系に浸潤がん進展に関与することを突きとめた。
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