Establishment of predictive models for the onset and progression for adolescent idiopathic scoliosis

• Project/Area Number: 19H03787
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: MATSUMOTO Morio 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40209656)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60317170) ; 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
• Keywords: 思春期特発性側弯症 / 発症 / 進行 / 予測 / Polygenic risk score / 全ゲノム関連解析 / 発症関連遺伝子 / 進行関連遺伝子 / オーダーメード医療 / 遺伝子

Outline of Research at the Start

１．これまでの2000人の側弯症患者の検体に加えて、今後さらに4000 人の検体を追加し、新たな疾患感受性遺伝子の同定を目指す。また、重症・軽症での分類によりサブ解析を行うことで、進行に関連する遺伝子を同定する。
2. 東京都予防医学協会の協力のもと、環境因子の調査と遺伝子サンプルの採取を当時に行い、側弯症発症に関与する環境因子と遺伝子の相互作用を検討する。
3. 本研究により同定した遺伝子の複合効果（複数の遺伝子多型による相関など）、臨床情報から得られる重症度、性別、年齢、環境因子の情報を統合し、統計学的手法を用いて側弯症発症・進行予測モデルを作成する。

Outline of Final Research Achievements

We have identified three disease susceptibility genes and two genes involved in the onset and progression of adolescent idiopathic scoliosis (scoliosis), respectively, by genome-wide association analysis (GWAS). However, the AUC of the prediction model created with these genes was only 0.6. In this study, GWAS was performed on an additional 4,000 samples, and a total of 14 new loci associated with disease onset, as well as disease susceptibility genes, were identified. In addition, the Polygenic risk score (PRS) method was used, and the value of BMI was also incorporated as an explanatory variable in the model, resulting in an AUROC of 0.71. The AUROC of the PRS for severe disease was 0.69, indicating reasonable results.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では合計６０００人分の検体のGWASの結果を行い、Polygenic risk score(PRS)という手法を用い、さらにBMIの値を説明変数として組み込み、側弯症の発症と進行予測モデルを世界で初めて作成した。このことは発症の原因や進行の原因が明らかになっていない側弯症診療の予後予測の一方を踏み出したという点で、非常に大きな意義がある。一方、発症のAUROCは0.71、重症化のAUROCは0.69であり、臨床応用するには精度が足りないことも課題として示された。今後は遺伝子情報だけでなく臨床的な指標をモデルに取り込むことで更に精度を上げる必要がある。

Research Products

• [Journal Article] olygenic Risk Score of Adolescent Idiopathic Scoliosis for Potential Clinical Use. (2021)
  • Author(s): Otomo N, Lu HF, Koido M, Kou I, Takeda K, Momozawa Y, Kubo M, Kamatani Y, Ogura Y, Takahashi Y, Nakajima M, Kochi Y, Chang WC, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S, Terao C.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 36 Pages: 1481-1491
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 思春期特発性側弯症の原因・診断・治療 (2021)
  • Author(s): 渡辺航太
  • Journal Title: 整形外科学レビュー Volume: 22 Pages: 21-26
• [Journal Article] 革新的技術がもたらす小児運動器難病の新展開 基礎から臨床へ 先天性側彎症 基礎(TBX6遺伝子) (2021)
  • Author(s): 武田和樹, 大伴直央, 川井俊介, 中村雅也, 松本守雄, 戸口田 淳也, 池川志郎, 渡辺航太 :
  • Journal Title: 整形外科 Volume: 72 Pages: 259-262
• [Journal Article] 側弯症の臨床へ-成長期の側弯症 (2021)
  • Author(s): 渡辺航太
  • Journal Title: 整形外科 Volume: 72 Pages: 883-886
• [Journal Article] 肋骨異常を伴う先天性側弯症 (2021)
  • Author(s): 渡辺航太
  • Journal Title: 整形・災害外科. Volume: 64 Pages: 1099-1106
• [Journal Article] 整形外科領域におけるゲノム医療:現状と臨床への展開 思春期特発性側彎症の遺伝子研究 臨床応用をめざして (2020)
  • Author(s): 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • Journal Title: 日本整形外科学会雑誌 Volume: 94 Pages: 19-23
• [Journal Article] 整形外科領域におけるゲノム医療:現状と臨床への展開 先天性側彎症に対する遺伝子解析の現状 (2020)
  • Author(s): 武田和樹, 黄 郁代, 小倉洋二, 川上紀明, 小谷俊明, 須藤英毅, 米澤郁穂, 宇野耕吉, 種市 洋, 渡辺 慶, 三宅紀子, 重松英樹, 菅原 亮, 谷口優樹, 中村雅也, 松本守雄, 渡辺航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • Journal Title: 日本整形外科学会雑誌 Volume: 94 Pages: 24-26
• [Journal Article] A multiethnic meta-analysis defined the association of rs12946942 with severe adolescent idiopathic scoliosis (2019)
  • Author(s): Takeda Kazuki, Otomo Nao, Ogura Yoji, Takahashi Yohei, Matsumoto Morio, Watanabe Kota et al
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 64 Issue: 5 Pages: 493-498
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0575-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome-wide association study identifies 14 previously unreported susceptibility loci for adolescent idiopathic scoliosis in Japanese (2019)
  • Author(s): Kou Ikuyo、Otomo Nao、Takeda Kazuki、Momozawa Yukihide、et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11596-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of Susceptibility Genes for Adolescent Idiopathic Scoliosis and Intervertebral Disc Degeneration With Adult Spinal Deformity (2019)
  • Author(s): Takeda K, Kou I, Hosogane N, Otomo N, Yagi M, Kaneko S, Kono H, Ishikawa M, Takahashi Y, Ikegami T, Nojiri K, Okada E, Funao H, Okuyama K, Tsuji T, Fujita N, Nagoshi N, Tsuji O, Ogura Y, Ishii K, Nakamura M, Matsumoto M, Ikegawa S, Watanabe K
  • Journal Title: Spine Volume: 44 Issue: 23 Pages: 1623-1629
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000003179
• [Presentation] 思春期特発性側弯症の GWAS より同定したリスクバリアントが与える UNCX 遺伝子の発現上昇について. (2021)
  • Author(s): 米澤嘉朗, 大伴直央, 武田和樹, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡辺航太
  • Organizer: 第55回日本側彎症学会学術集会
• [Presentation] 特発性側弯症の発症に関連する遺伝子と環境因子 (2020)
  • Author(s): 渡辺航太，池川志郎，松本守雄
  • Organizer: 第93回日本整形外科学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 世界最大規模のゲノムワイド関連解析による思春期特発性側弯症の疾患感受性遺伝子の同定 (2020)
  • Author(s): 大伴直央，武田和樹，小倉洋二，高橋洋平，種市 洋，角谷 賢一朗，辻 太一，須藤英毅，岩田 玲，佐藤達哉，稲見 聡，寺尾 知可史，中村雅也，松本守雄，池川志郎，渡辺航太
  • Organizer: 第49回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [Presentation] Polygenic risk scoreを用いた遺伝情報を用いた思春期特発性側弯症の発症 予測モデル (2020)
  • Author(s): 大伴直央，武田和樹，小倉洋二，高橋洋平，南 昌平，菅原 亮，藤田順之，八木 満，岡田 英次朗，細金直文，河野克己，千葉一裕，小谷俊明，佐久間 毅，赤澤 努，鈴木哲平，西田 康太郎，角谷 賢一朗，辻 太一，須藤英毅，岩田 玲，佐藤達哉，稲見 聡，寺尾 知可史，中村雅也，松本守雄，池川志郎，渡辺航太
  • Organizer: 第49回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [Presentation] Genetic Prediction of Onset and Progression of Adolescent Idiopathic Scoliosis (2020)
  • Author(s): Otomo N，Takeda K，Ogura Y，Takahashi Y，Fujita N， Yagi M， Okada E， Hosogane N， Chiba K， Kotani T， Sakuma T， Akazawa T，Suzuki T，Nishida K，Kakutani K，Tsuji T，Sato T，Inami S，Nakamura M，Matsumoto M，Ikegawa S，Terao C，Watanabe K
  • Organizer: 55th Annual Meeting of Scoliosis Research Society
• [Presentation] Fourteen Novel Susceptibility Loci and Genetic Architecture in Adolescent Idiopathic Scoliosis. (2020)
  • Author(s): Otomo N，Takeda K，Ogura Y，Takahashi Y，Kotani T，Fujita N，Yagi M，Chiba K，Hosogane N，Sakuma T，Okada E，Sato T，Akazawa T，Nishida K，Shigematsu H，Iida T，Demura S，Kakutani K，Sugawara R，Tsuji T，Nakamura M，Matsumoto M，Terao C，Ikegawa S，Watanabe K
  • Organizer: 55th Annual Meeting of Scoliosis Research Society
• [Presentation] 思春期特発性側弯症の遺伝子研究 (2019)
  • Author(s): 大伴直央, 黄 郁代, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊東 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • Organizer: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会
• [Presentation] 思春期特発性側弯症の拡大ゲノムワイド関連解析 (2019)
  • Author(s): 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • Organizer: 第53回 日本側弯症学会
• [Presentation] 遺伝子情報を用いた思春期特発性側弯症の発症予測モデル (2019)
  • Author(s): 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡邉航太
  • Organizer: 第53回 日本側弯症学会
• [Presentation] A Multi-ethnic Meta-analysis Defined the Association of rs12946942 with Progression of Adolescent Idiopathic Scoliosis (2019)
  • Author(s): Takeda K, Otomo N, Ogura Y, Takahashi Y, Matsumoto M, Yong Qiu, You-Qiang Song, Paul Gerdhem, Ikegawa S, Watanabe K
  • Organizer: Scoliosis Research Society 54th Annual Meeting & Course