Overcoming of multiple resistance to the molecular-targeted anti-cancer drugs by flavonoids

• Project/Area Number: 19H04034
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka Prefecture University (2019-2021)
• Principal Investigator: KONDO SHIGETADA 大阪公立大学, 大学院生活科学研究科, 教授 (40304513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山岸 直子 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (40646840)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2019: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 大腸がん / がん分子標的薬 / 耐性化 / バイパス経路 / 耐性化の連鎖 / 食品機能成分 / 分子標的薬 / 悪性化 / フラボノイド類 / 薬剤抵抗性 / フラボノイド / 薬剤耐性化 / 悪性腫瘍化 / エピガロカテキンガラート / アピゲニン / 分子標的薬耐性化 / 薬剤耐性 / apigenin / EGCG

Outline of Research at the Start

本研究では、種々のがん分子標的薬に対して耐性化を獲得した悪性化大腸がん細胞モデルを用いて、食品機能成分であるフラボノイド（ApigeninおよびEGCG）が薬剤耐性を完全に解除できること、およびその解除メカニズムを分子レベルで解明する。さらに、フラボノイドを大腸がん細胞および大腸がん組織に高効率・安定的にデリバリーできるシステムを確立する。

Outline of Final Research Achievements

We elucidated the molecular mechanism of the multiple resistance to the molecular-targeted anti-cancer drugs, including the bypath pathways and alternative intracellular signaling molecules. We revealed that (－)-Epigallocatechin-3-gallate and apigenin chronically suppressed the multiple receptors and signaling molecules that are responsible for the multi-resistant mechanisms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的な意義は、分子標的薬に対する耐性化メカニズムを明らかにするとともに、耐性化を克服するために種々の分子標的薬を併用するとさらなる耐性化の連鎖が惹起されることを明らかにした点である。さらに、食品機能成分であるエピガロカテキンガラートとアピゲニンが、耐性化の連鎖を分子標的薬併用よりも長期間抑制できることを明らかにし、薬剤ではなく食品機能成分によって、分子標的薬治療が抱えるマルチ耐性化の課題を解決できる可能性を示した点である。

Research Products

• [Journal Article] 大腸がん細胞における分子標的薬foretinib 抵抗性獲得メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 永野ひかる，松山知菜未，間部由佳理，砂川実乃莉，檜垣七菜子，吉田萌恵，近藤茂忠
  • Journal Title: J Life Sci Res Volume: 18 Pages: 1-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] がん分子標的薬耐性化に対するエピガロカテキンガレートの効果 (2021)
  • Author(s): 間部由佳理，永野ひかる，吉田萌恵，檜垣七菜子，近藤茂忠
  • Journal Title: J Life Sci Res Volume: 18 Pages: 7-13
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] VEGFR-1 regulates EGF-R to promote proliferation in colon cancer cells. (2019)
  • Author(s): Nagano H, Tomida C, Yamagishi N and Teshima-Kondo S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 20 Issue: 22 Pages: 5608-5608
  • DOI: 10.3390/ijms20225608
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 食品機能性成分エピガロカテキンガレートによるがん分子標的薬抵抗性の克服 (2022)
  • Author(s): 永野ひかる，間部由佳理，近藤茂忠
  • Organizer: 第76回 日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 緑茶カテキン類によるがん悪性化関連分子群の阻害効果の検討 (2021)
  • Author(s): 吉田萌恵，檜垣七菜子，近藤茂忠
  • Organizer: 第26回日本フードファクター学会学術集会
• [Presentation] フラボノイド類によるがん悪性化関連分子の阻害効果の検討 (2021)
  • Author(s): 檜垣七菜子，吉田萌恵，近藤茂忠
  • Organizer: 第26回日本フードファクター学会学術集会
• [Presentation] Elucidation of molecular mechanism by which VEGF-R inhibitor enhances migration of colon cancer cells. (2020)
  • Author(s): 冨田 知里、山岸直子、永野 ひかる、近藤 茂忠
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] VEGF経路とEGF経路のクロストーク 大腸がん細胞の悪性化進展機構への寄与 (2020)
  • Author(s): 永野 ひかる, 冨田 知里, 近藤 茂忠
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] Elucidation of the acquired resistance mechanism to Epidermal growth factor receptor (EGF-R) targeted drug in human colon cancer cells (2020)
  • Author(s): Yukari Manabe、Minori Sunagawa、Nanako Higaki、Moe Yoshida、Hikaru Nagano, Shigetada T. Kondo
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] Elucidation of the acquired resistance mechanism to HGF-R targeted drug in human colon cancer cells (2020)
  • Author(s): Minori Sunagawa、Yukari Manabe、Nanako Higaki、Moe Yoshida、Hikaru Nagano, Shigetada T. Kondo
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] Anti-cancer effect of green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2020)
  • Author(s): Moe Yoshida、Nanako Higaki、Yukari Manabe、Minori Sunagawa、Hikaru Nagano, Shigetada T. Kondo
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] Anti-cancer effect of apigenin by targeting cancer-associated kinases (2020)
  • Author(s): Nanako Higaki、Yukari Manabe、Minori Sunagawa、Moe Yoshida、Hikaru Nagano, Shigetada T. Kondo
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] 1.VEGF経路とEGF経路のクロストーク 大腸がん細胞の悪性化進展機構への寄与 (2019)
  • Author(s): 永野 ひかる, 松山 知菜未, 砂川 実乃莉, 冨田 知里, 近藤 茂忠
  • Organizer: 第73回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] フラボノイド類によるがん分子標的薬抵抗性の解除 (2019)
  • Author(s): 松山 知菜未, 永野 ひかる, 冨田 知里, 砂川 実乃莉, 近藤 茂忠
  • Organizer: 第73回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] 大腸がん細胞の増殖におけるVEGF-R1の役割解明 (2019)
  • Author(s): 永野 ひかる、冨田知里、山岸直子、近藤茂忠
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会