Epilepsy in Girdin/ccdc88a knockout mice

• Project/Area Number: 19K06464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
• Research Institution: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• Principal Investigator: Iida Machiko 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 主任研究員 (60465515)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅井 真人 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 部長 (70543536) ; 田中 基樹 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 研究員 (90584673)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: てんかん / Girdin/ccdc88a / モデル動物

Outline of Research at the Start

てんかんは、世界で最も多い慢性脳疾患の１つである。内側側頭葉てんかんは成人てんかんの中で最も多く、意識喪失を伴う自動症を特徴とし一部は強直間代発作（突然意識を喪失し、手足をつっぱるような全身の硬直の後、全身のけいれんを発症）に移行する。てんかん患者の意識喪失による、転倒・転落、溺水、運転事故などは社会的にもよく知られる深刻な問題である。薬物療法や外科的治療が有効ではあるが未だ約３割が難治である。本研究では、申請者らが見出した新規てんかん原因遺伝子欠損マウスを用いて、病理解析、電気生理学的解析、脳波解析等より、これまでにない新たなてんかん原理の解明と治療法の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found two animal models of intractable epilepsy that mimic early-onset developmental epileptic encephalopathy (DEE) and adult-onset mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE with HS) by knocking out Girdin/ccdc88a gene in different cellular lineages. Furthermore, we found that depletion of Girdin causes impaired migration of progenitor cells of hippocampal interneurons, which is responsible for the pathogenesis of intractable epilepsy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

てんかんは世界で最も多い慢性脳疾患の１つである。薬物療法や外科的治療が有効とされるが、未だ約３割が難治となるため、新たな視点に立ったてんかん病態解明が求められる。そのためには、ヒト難治てんかんに類似した病態を示すモデル動物が必須である。本研究では、新規てんかん遺伝子Girdinを異なる条件で欠損させた２種類のマウスに、幼少期の難治てんかんである発達性てんかん性脳症、成人の難治てんかんである海馬硬化を伴う内側側頭葉てんかんに類似した病態を見出すことに成功した。さらに、このマウスに生じるてんかん症状が既存のヒト抗てんかん薬で抑制されることを確認しており、創薬研究にも有用と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Impaired phosphorylation of c-Ret causes cerebellar hypoplasia in mice with Hirschsprung disease. (2021)
  • Author(s): Ohgami N, Iizuka A, Hirai H, Yajima I, Iida M, Shimada A, Tsuzuki T, Jijiwa M, Asai N, Takahashi M, Kato M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: - Pages: 100389-100389
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100389
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hair graying with aging in mice carrying oncogenic RET (2020)
  • Author(s): Iida M, Tazaki A, Yajima I, Ohgami N, Taguchi N, Goto Y, Kumasaka YM, Prevost-Blondel A, Kono M, Akiyama M, Takahashi M, Kato M
  • Journal Title: Aging Cell Volume: 19(11) Issue: 11
  • DOI: 10.1111/acel.13273
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Peptides Containing the MXXCW Motif Inhibit Oncogenic RET Kinase Activity With a Novel Mechanism of Action (2020)
  • Author(s): Takeda K, Kawamoto Y, Nagasaki Y, Okuno Y, Goto Y, Iida M, Yajima I, Ohgami N, Kato M.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 10 Pages: 336-349
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of mast cell degranulation by melanin. (2019)
  • Author(s): Kawamoto Y, Kondo H, Hasegawa M, Kurimoto C, Ishii Y, Kato C, Botei T, Shinya M, Murate T, Ueno Y, Kawabe M, Goto Y, Yamamoto R, Iida M, Yajima I, Ohgami N, Kato M, Takeda K.
  • Journal Title: Biochem Pharmacol. Volume: 163 Pages: 178-193
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2019.02.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unique system that can sensitively assess the risk of chemical leukoderma by using murine tail skin (2019)
  • Author(s): Iida Machiko、Tazaki Akira、Deng Yuqi、Chen Wei、Yajima Ichiro、Kondo-Ida Lisa、Hashimoto Kazunori、Ohgami Nobutaka、Kato Masashi
  • Journal Title: Chemosphere Volume: 235 Pages: 713-718
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2019.06.185
  • NAID: 120006777551
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histological analysis of the skin of Abca1-deleted mice: A potential model for dry skin (2019)
  • Author(s): Deng Yuqi、Ohgami Nobutaka、Iida Machiko、Tazaki Akira、Intoh Atsushi、Kondo-Ida Lisa、Lu Rui、Tsuzuki Toyonori、Yokoyama Shinji、Kato Masashi
  • Journal Title: Eur J Dermatol Volume: 29 Issue: 5 Pages: 549-551
  • DOI: 10.1684/ejd.2019.3621
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Girdin knockout mice exhibit epilepsy accompanied by interneuron migration defect (2021)
  • Author(s): Machiko Iida, Motoki Tanaka, Naoya Asai, Masahide Takahashi, Masato Asai
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Temporal pathological analyses of Girdin/ccdc88a KO mice in which MTLE develops. (2020)
  • Author(s): Machiko Iida, Motoki Tanaka, Yuka Mizutani, Kaichi Yoshizaki, Yoshihito Tokita, Naoya Asai, Masahide Takahashi, Masato Asai
  • Organizer: 第43回日本神経科学学会
• [Presentation] 全般性強直間代てんかん発作マウスモデルと全自動動画てんかん解析システムの結合 (2020)
  • Author(s): Masato Asai, Machiko Iida, Motoki Tanaka, Yuka Mizutani, Kaichi Yoshizaki, Tsuyoshi Takagi, Tokita, Naoya Asai, Masahide Takahashi
  • Organizer: 第43回日本神経科学学会
• [Presentation] Girdin/ccsc88a KOマウスに発症したてんかん発作 (2019)
  • Author(s): Iida M, Tanaka M, Mizutani Y, Yoshizaki K, Tokita Y, Asai N, Takahashi M, Asai M.
  • Organizer: 日本神経科学学会
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所
  • URL: https://www.pref.aichi.jp/addc/eachfacility/hattatsu/index.html