| Project/Area Number |
19K06568
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
MATSUNAGA Hayato 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (20437833)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | シナプス / 膜タンパク質 / GPCR / 代謝型グルタミン酸受容体 / シナプス構築 / グルタミン酸受容体 / シグナル伝達 / 神経発達障害 |
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| Outline of Research at the Start |
神経膜タンパク質であるElfnによる代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）の制御機構を明らかにすることを目的とする。Elfn遺伝子欠損マウス、発達障害患者で認められたミスセンス変異導入マウスを利用してmGluRsの局在変調の脳地図を作製し、イメージング解析によりElfnによるmGluRsのシグナル制御機構を解明する。更に、野生型または変異型Elfnによる機能レスキュー実験を行うことで仮説を検証する。ヒト遺伝学解析から、ELFN1はてんかんやADHDに関連しており、mGluRsは、神経発達障害、統合失調症、気分障害等に関連している。本研究は、これらの疾患の病態理解、治療薬の開発に大きく貢献する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this study is to elucidate the neuronal interrelationship between the Elfn of leucine-rich repeat transmembrane protein and the metabotropic glutamate receptor (mGluR) of class C GPCR. Elfn1 and 2 each interacts with specific mGluR. Elfn1 missense mutations found in patients with epilepsy and ADHD are in close proximity to multiple tyrosine phosphorylation sites. These phosphorylation sites are the target of two receptor tyrosine kinases, which induce Elfn1 internalization. Various missense and phosphorylation site mutants showd different endosome localization compared to wild-type Elfn1 and may be involved in determining the fate of Elfn1 for recycling to the plasma membrane or degradation. In the fear-conditioned memory and learning test, Elfn2 KO mice showed lower memory acquisition compared to the wild type. mGluR positive allosteric modulator administrated Elfn2 KO mice showed reduced recall of fear learning, whereas there was no significant effect in wild-type mice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
多数のゲノムワイド関連解析、家系解析、ミスセンス変異探索解析から、ロイシンリッチリピート型膜タンパク質は神経発達障害の遺伝的リスク要因となることが示されており、膜タンパク質群の機能変化に伴う神経回路網形成やシナプス成熟の不全が病態の中核の１つであると想定される。Elfnにより制御されるグルタミン酸神経系の調節異常とADHD様行動発症の機構を解明することは病態の理解につながるとともに、これまでの脳のドパミン量を増加させるADHD治療薬に加え、mGluRを標的とした新規治療薬の開発の有用な情報となることが期待される。
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