| Project/Area Number |
19K07408
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
Koshikawa Nobuko 千葉県がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究室, 主任上席研究員 (90260249)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹永 啓三 千葉県がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究室, 特任研究員 (80260256)
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん研究開発グループ, 研究員 (60526060)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | mtDNA / PIP-TPP / 肺がん / 子宮がん / 病原性mtDNA変異 / 子宮癌 / SNP / PI polyamide / Triphenylphosphonium / mutated mtDNA / cancer / malignancy / PIポリアミド / TPP / がん増殖抑制 / 変異mtDNA |
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| Outline of Research at the Start |
癌では、その特異性を標的として治療を行うことが、副作用の軽減に重要である。ヒト肺癌、大腸癌の原発巣と転移巣におけるmtDNAにコードされる呼吸鎖複合体関連遺伝子で、原発巣よりも転移巣でmtDNA変異率が高いことが認められた。この結果は、癌の悪性度とmtDNAの変異に相関関係があることを示唆している。そこで、癌で認められるmtDNA変異を標的として、遺伝子発現抑制剤を作成すれば、癌の悪性化を抑制し、癌の縮小が望めると想定した。我々はDNAに結合するPIPを研究している。このPIPをmtDNA変異配列に対して合成し、その複製抑制、遺伝子発現の抑制により癌の増殖抑制に繋がると考え、研究を進めている。
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| Outline of Final Research Achievements |
We aim to selectively suppress the growth of cancer cells using PIP-TPP, which targets mutated mitochondrial DNA (mtDNA) found in cancer cells. The targets this time are lung cancer and uterine cancer. Short-chain PIP-TPP induced senescence in A549 cells derived from human lung cancer. Furthermore, co-administration of anti-apoptotic factors suppressed the proliferation of cancer cells. In addition, we synthesized hairpin type PIP-TPP against homoplasmic mutant mtDNA observed in several cancers including HeLa, a cell derived from cervical cancer. In HeLa cells and patient-derived organoid, PIP-TPP administration specifically inhibited the proliferation of cancer cells. Additionally, The inoculated HeLa cells into mice were suppressed that growth by hairpin type PIP-TPP. But Normal human dermal cells had no side effect.These results suggest thatPIP-TPP designed to target mtDNA cancer risk variants can be used to treat many cervical cancers.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
癌治療法は、日々進歩しているが、多くの場合完治が困難である。また、抗がん剤治療などでは副作用の問題が無くならない。さらに、転移が起こるか否かの問題は、払拭されない。我々は、mtDNAの変異部位を標的としてPIP-TPPを合成し、特異的変異mtDNAを持つ細胞の増殖を抑制する事を肺がん細胞・子宮がん細胞において確認した。さらに、正常細胞には影響がないことを見出した。今までの研究から、転移巣において、変異mtDNAの存在率が上昇していることから、PIP-TPPが転移巣の増殖抑制にも効果があると推測される。このように、PIP-TPPは現在の癌治療の持つ問題点を解消する一助となると推察する。
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