Identification of novel host anti-HIV-1 factors using sea lower animals
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19K07593
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49060:Virology-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
久保 嘉直 長崎大学, 熱帯医学研究所, 准教授 (30273527)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 節足動物 / GILT / mTOR / 海産生物 / フコイダン / HIV / 新型コロナウイルス / レトロウイルス / クルマエビ / インターフェロン / 海産下等動物 |
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| Outline of Research at the Start |
宿主はウイルス増殖を抑制する防御因子を持っている。しかし HIV-1 はヒトにおいて効率よく増殖する。これは HIV-1 がヒト防御因子から回避する能力を持っており、ヒト防御因子の単離は困難であることを示している。そこで、獲得免疫がなく発達した防御因子を持っていると考えられる海産下等動物から HIV-1 増殖を抑制する宿主因子を単離し、抑制メカニズムを解明する。養殖が盛んで入手の容易なクルマエビを用いる。クルマエビ抗 HIV-1 因子のヒト、サル、マウスの相同体にもHIV-1 増殖抑制活性があるかどうか観察し、その因子の進化と抗 HIV-1 活性との関連を考察する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase (GILT)は抗原蛋白質のS-S結合を切断し、プロテアーゼ分解を受けやすくすることにより、MHCに提示される抗原ペプチドの生成に重要な働きをおこなっていると考えられている。しかし、我々はGILTがウイルス・エンベロープ蛋白質のS-S結合を切断することにより感染を抑制することを報告した。哺乳類GILTの酵素活性中心配列はCXXCとなっている。しかし、節足動物GILTの酵素活性中心はCXXSである。我々は、節足動物GILTが抗ウイルス活性を保持しているが、S-S結合切断活性を保持していないことを報告した。この結果は、GILTの本来の働きが、MHCに提示される抗原ペプチドの生成ではなく、抗ウイルス活性であることを支持する。
また哺乳類においてGILT発現はインターフェロンγによって誘導されるが、節足動物にインターフェロンγは存在しない。そこでヒト細胞におけるインターフェロンγによるGILT発現誘導の分子メカニズムを解析した。ほとんどのインターフェロン誘導性遺伝子は、転写活性化により誘導される。しかし、興味あることにGILT mRNAレベルがインターフェロン未処理細胞においても非常に高く、インターフェロン処理でも変化しなかった。この結果は、GILTが転写後の調節メカニズムにより誘導されることを示している。GILT蛋白質の安定性はインターフェロンの有無で影響を受けなかった。インターフェロンγ非存在下において、GILT mRNAの非翻訳領域は翻訳を抑制した。インターフェロンγによるGILT蛋白質の誘導はmTOR阻害剤ラパマイシンによって抑制された。インターフェロンγがmTORを活性化し、活性化されたmTORがGILTの翻訳を引き起こすことを突き止めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の目標は、海産下等動物からヒトウイルス感染を抑制する遺伝子を同定することである。本研究の結果、GILTとlegmainを同定し、節足動物GILTはウイルス・エンベロープ蛋白質とS-S結合を介して複合体を形成することにより感染を抑制すること、プロテアーゼであるlegmainは、ウイルス蛋白質を分解することにより感染を抑制することを突き止めた。よって、当初の目標は達成された。それらの計画から更に、GILTの進化、GILTの発現調節機構を解明することができ、計画していたことに加えて、追加的な研究成果を得ることができた。また、ここに詳細は記載しなかったが、GILTが細菌病原性や内在性レトロウイルスによる胎盤形成に関わっていることを示唆する研究結果も得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、GILTが様々なウイルスに加え、細菌病原性や妊娠にも関与する多機能な宿主因子であることを突き止めた。私が、抗ウイルス因子としてGILTを発見した後、世界中の科学者が、その結果を確認し、更にはウイルスだけでなく寄生虫、細菌にも関わっていることを報告した。更に、GILTは、哺乳類だけでなく、爬虫類、両生類、節足動物、植物、カビに至る様々な生物に存在し、病原体と宿主の進化的相互作用に大きく関わっていることが示唆され、自然免疫における中心的な働きをおこなっていることが分かった。今後、病原体と宿主の相互作用、特に進化的な観点において、GILTの役割を詳細に解明する。
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Report
(4 results)
Research Products
(22 results)
