Contribution of LFA-1 integrin in T cell trogocytosis

Research Project

Project/Area Number	19K07634
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	Koyu Ito 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (90609497)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	トロゴサイトーシス / インテグリン / 癌 / 癌免疫療法 / ドレス現象
Outline of Research at the Start	癌の進展における免疫抑制環境の形成は、癌免疫療法における大きな障壁となっている。免疫細胞は細胞間接着を介した機能分子の受け渡し(ドレス現象)により、新規機能を現す細胞集団が形成することが報告されている。そこで、本研究ではドレス現象の分子機序を明らかにし、免疫抑制細胞の動態を制御して癌局所から「排出」させ、抗腫瘍免疫を増強させる新規治療法の開発を目指した研究を行う。
Outline of Final Research Achievements	In this study, we investigated the role of LFA-1 in trogocytosis on T cell. When T cells were stimulated with antigen, T cell trogocytosis was enhanced and LFA-1 blocking antibody inhibited antigen-dependent trogocytosis. In addition, integrin activation by cross-linking of CD98 resulted in the enhancement of trogocytosis. These data indicated that LFA-1 activation is involved in T cell trogocytosis. Next, to examine the contribution of trogocytosis in cancer, mice were injected with B16F10 melanoma cells. we found that CD98 expression was increased in tumor infiltrating CD8 T cell, and that these cells acquired CD80 and CD86 molecule by trogocytosis. These “trogocytosed” T cells suppressed activation of another T cell. Cancer progression was suppressed by inhibition of trogocytosis. These data suggested that T cell trogocytosis contributed to generate immune suppressive environment in cancer, and that this event has potential to be novel target in cancer immunotherapy.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	トロゴサイトーシスは細胞間接着を介して比較的容易に誘導することができ、その制御によって病態に応じた新規機能を免疫細胞に付与できると考えられる。本研究ではTCR刺激によるLFA-1活性化はトロゴサイトーシスに寄与すること、CD98抗体はトロゴサイトーシスを亢進させることを明らかにした。さらに、癌微小環境においてはトロゴサイトーシスを介して免疫抑制細胞が形成されることを明らかにし、これを阻害することによって癌の進展が抑制されることを明らかにした。この結果は、トロゴサイトーシスの制御が癌免疫療法の新規標的になる可能性を示唆している。