CUX1、miR-145の両ハプロ不全によるクローン性進化獲得機序の解明と制御

• Project/Area Number: 19K07637
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: miR-145 / DNA修復 / TGF－β / CUX1 / TGF-B / DNA修復障害 / mir-145 / TGF-β

Outline of Research at the Start

骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの骨髄系悪性腫瘍では、5番染色体および7番染色体の欠失により病勢が進行することが知られている。本研究ではその原因として、5番染色体上にあるマイクロRNA145と、7番染色体上にある遺伝子CUX1の働きが低下することにより、腫瘍成長因子TGF-βの発現が亢進し、DNAの修復能の低下をきたし、腫瘍細胞の増殖およびさらなる染色体異常の蓄積を惹起することを検証する。
TGF-β阻害剤を用いることで、DNA修復機構の回復を誘導し、難治性の5番・7番染色体欠失の骨髄系悪性腫瘍のクローン性進化を獲得する分子機構の解明、腫瘍の進展化の抑制を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

DNA修復の程度を白血病細胞株を用いて検討を行った。急性骨髄性白血病細胞株（HL60）では、殺細胞性抗がん剤とPARP阻害薬との併用で、DNA修復の阻害が認められた。また、急性リンパ性白血病でも同様に殺細胞性抗がん剤とPARP阻害薬との併用で、DNA修復の阻害がコメットアッセイにて確認された。さらに、miR-145を欠損しているHL60細胞を用いて、殺細胞性抗がん剤とTGFβ阻害剤での併用効果の検討を行った。TGFβ阻害剤単独での投与では、HL60細胞の増殖を誘導し、また殺細胞性抗がん剤との併用では抗腫瘍効果の減弱がみとめられた。これらの効果がmiR-145発現の変化によるものかどうか検討中である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

試薬や消耗品の納入が新型コロナウイルス感染症の影響により遅れが生じ、実験そのものの進捗がおくれた。また、TGF-β阻害薬投与によるDNA修復機構の誘導実験が予相に反した結果であり、要因の究明に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

TGFβ阻害剤の白血病細胞における細胞増殖にかかわる誘因の究明を第一に行う。その上で、TGFβの阻害剤におけるマイクロRNAの発現変化およびその下流のシグナルについて検討をすすめていく。