Project/Area Number |
19K07701
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
Principal Investigator |
TAKANO Hiroshi 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 主任研究員 (00241555)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 大腸がん / マウスモデル / 染色体異常 / ゲノム編集 / APC / Kras / B1 SINE / 染色体構造異常 / モデルマウス |
Outline of Research at the Start |
大腸がんは、遺伝子変異が段階的に蓄積することにより進展することが知られている。一方、多くのヒトがん細胞では、ゲノムの増幅や欠失によるコピー数変化(CNA)が認められるが、それらの生物学的意義は明らかにされていない。 本研究では、大腸がんの進展に関わるゲノム構造の異常を明らかにすることを目的として、ゲノム編集により染色体異常を誘導する新たな実験系を開発し、大腸がんモデルマウスに導入することにより、がんの進展に関わるゲノム構造の異常を明らかにする。本研究によりがん進展に関わる染色体異常を明らかにすることができれば、新たな治療戦略を構築するための学術的基盤に大きく貢献することが期待される。
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Outline of Final Research Achievements |
In order to demonstrate the role of structural chromosome abnormality in colorectal cancer progression, we developed a conditional knockout system by transient genome editing and targeted BI SINE repetitive sequences to induce chromosomal breakage and rearrangement. KrasG12D mutation promoted intestinal tumorigenesis, including colon, in the conditional genome-editing APC mutant mice , and B1 SINE targeted genome-editing did not enhanced tumor formation in wild-type and APC mutant mice but in APC-Kras mutants, in which, however, no invasion or metastasis was observed because of early death. These results suggest that Kras mutations give the tumor cells selective advantages for growth and survival survival during chromosome damege and rearrangement.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ヒトのがんで見られる染色体増幅や欠失を完全に再現するマウスモデルを作製することは、シンテニーの問題により困難であり、これまでに、がんモデル動物を用いて組織・個体レベルで評価したという報告は無い。本研究で開発したシステムは、大腸がんモデルマウスで、ある程度ランダムに染色体異常を誘導し、がんの悪性化を指標にしてスクリーニングを行い、原因となるCNAやその他の遺伝的変化を、ヒト大腸がんのCNAと比較することにより、個体レベルでの評価を行うものである。本研究で用いる手法は、他のがん種にも応用可能であり、それぞれのがんの発生・進展メカニズムの解明ならびに診断や治療法の開発に貢献できると考える。
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