| Project/Area Number |
19K07709
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Yasuyuki Gen 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 非常勤講師 (80596156)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | miR-766-5p / BRD4 / CBP / MYC / 核酸抗癌薬 / NUT正中線癌 / スーパーエンハンサー / super-enhancer / WNT/β-catenin / BRD4-NUT / miRNA / WNT-β-catenin |
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| Outline of Research at the Start |
miRNAは複数のmRNAの発現を抑制するnon-coding RNAであるが、癌抑制型miRNAは核酸抗癌薬のシーズとなりうる。MYCは多くの癌で発現亢進している転写調節因子であり、細胞周期促進、癌細胞特有の代謝制御を通して癌促進的に作用する。これまでにmiRNAライブラリーによるスクリーニングから見出した癌抑制型miRNA、miR-X（lab name）がBRD4及びWnt経路を介して、MYCを著明に抑制することを明らかにしつつある。本研究では、MYC標的miRNA核酸抗癌薬の開発を目指して、miR-XのMYCを抑制する機序と抗腫瘍効果を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We identified miR-766-5p as a miRNA that downregulated MYC expression and inhibited tumor cell growth in vitro. We show that miR-766-5p directly targets CBP and BRD4. Concurrent suppression of CBP and BRD4 cooperatively downregulated MYC expression in cancer cells but not in normal cells. Chromatin immunoprecipitation analysis revealed that miR-766-5p reduced levels of H3K27ac at MYC super-enhancers (SEs) via CBP suppression. In vivo administration of miR-766-5p suppressed tumor growth in two xenograft models. Targeting SEs using miR-766-5p-based therapeutics may serve as an effective strategy for the treatment of MYC-driven cancers.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、新たな核酸抗癌薬のシーズとして miR-766-5p を同定した。miR-766-5ｐは BRD4 とCBP を抑制することで、スーパーエンハンサーを制御し、癌細胞特異的に MYC の発現を抑制した。miR-766-5ｐを用いた核酸抗癌薬は MYC が活性化している癌に対する新たな治療戦略となる可能性がある。特に希少難治癌であるNUT正中線癌は、BRD4がドライバーとなってMYCが活性化しているため、miR-766-5pを用いた核酸抗癌薬は有効な治療法となる可能性がある。
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