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Targeting the Ubiquitin Proteasome Pathway as a Novel Therapeutic Strategy for Advanced Renal Cell Carcinoma

Research Project

Project/Area Number 19K07736
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

YOSHINO Hirofumi  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (90642611)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 榎田 英樹  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80347103)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords腎細胞癌 / 腎癌 / ジスルフィラム / NPL4 / ユビキチンプロテアソーム / ドラッグリポジショニング
Outline of Research at the Start

ジスルフィラムはアルコール依存症に対する治療薬であるが、最近、NPL4を介したジスルフィラムの抗腫瘍効果が報告された。NPL4はユビキチンプロテアソーム系に関与するタンパク質でジスルフィラムにより阻害されると、細胞は不良タンパク質を分解できず細胞死に至る。しかし、腎細胞癌においてジスルフィラムやNPL4に関連する報告はほとんどなく、またユビキチンプロテアソーム系を標的とする治療は、既存の腎細胞癌治療薬とは異なる。本研究の目的は、腎細胞癌におけるジスルフィラムによるNPL4を標的とした治療の可能性の探索と、それらに関わる癌シグナル経路を解明することである。

Outline of Final Research Achievements

Disulfiram is a therapeutic drug for alcoholism, and the antitumor effect of disulfiram via NPL4 has recently been reported. NPL4 is a protein involved in the ubiquitin-proteasome system, and when inhibited by disulfiram, cells are unable to degrade the bad protein, leading to cell death. However, there are few reports related to disulfiram and NPL4 in renal cell carcinoma. Therefore, the purpose of this study is to explore the possibility of targeting NPL4 by disulfiram in renal cell carcinoma, to elucidate the cancer signaling pathways involved in these pathways, and to provide basic data for new therapeutic strategies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

研究成果で、腎癌コホートにおいてNPL4高発現群は低発現群と比べて全生存期間が有意に低下していたことを示し、腎癌細胞株においてNPL4をsi-RNAやジスルフィラムで阻害すると、対照細胞と比べアポトーシス誘導を介した増殖能の有意な低下を認めた。また、増殖アッセイ、Xenograftアッセイにおいて、ジスルフィラム単独の腫瘍抑制効果とスニチニブとの併用効果を確認した。更に、腫瘍片を用いたプロテオミクス解析を行い、PSAT1やAKR1B1といった遺伝子の発現がジスルフィラム投与サンプルにおいて低下し、スニチニブとの併用サンプルにおいては更に低下していることを確認し、これらの成果を論文化した。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Targeting of the glutamine transporter SLC1A5 induces cellular senescence in clear cell renal cell carcinoma2022

    • Author(s)
      Issei Kawakami, Hirofumi Yoshino, Wataru Fukumoto, Motoki Tamai, Shunsuke Okamura, Yoichi Osako, Takashi Sakaguchi, Satoru Inoguchi, Ryosuke Matsushita, Yasutoshi Yamada, Shuichi Tatarano, Masayuki Nakagawa, Hideki Enokida.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: - Pages: 99-106

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.04.068

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeting NPL4 via drug repositioning using disulfiram for the treatment of clear cell renal cell carcinoma2020

    • Author(s)
      Yoshino Hirofumi、Yamada Yasutoshi、Enokida Hideki、Osako Yoichi、Tsuruda Masafumi、Kuroshima Kazuki、Sakaguchi Takashi、Sugita Satoshi、Tatarano Shuichi、Nakagawa Masayuki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Issue: 7 Pages: e0236119-e0236119

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0236119

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Oncogenic effects of RAB27B through exosome independent function in renal cell carcinoma including sunitinib-resistant2020

    • Author(s)
      Tsuruda Masafumi、Yoshino Hirofumi、Okamura Shunsuke、Kuroshima Kazuki、Osako Yoichi、Sakaguchi Takashi、Sugita Satoshi、Tatarano Shuichi、Nakagawa Masayuki、Enokida Hideki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Issue: 5 Pages: e0232545-e0232545

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0232545

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Potential new therapy of Rapalink-1, a new generation mTOR inhibitor, against sunitinib-resistant renal cell carcinoma.2020

    • Author(s)
      Kuroshima K, Yoshino H, Okamura S, Tsuruda M, Osako Y, Sakaguchi T, Sugita S, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: Epub ahead of print Issue: 5 Pages: 1607-1618

    • DOI

      10.1111/cas.14395

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potential tumor-suppressive role of microRNA-99-3p in sunitinib-resistant renal cell carcinoma cells through the regulation of RRM22019

    • Author(s)
      Osako Y, Yoshino H, Sakaguchi T, Sugita S, Yonemori M, Nakagawa M, Enokida H.
    • Journal Title

      International Journal of Oncology

      Volume: 54 Pages: 1759-1770

    • DOI

      10.3892/ijo.2019.4736

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tumor suppressive microRNA223 targets WDR62 directly in bladder cancer.2019

    • Author(s)
      Sugita S, Yoshino H, Yonemori M, Miyamoto K, Matsushita R, Sakaguchi T, Itesako T, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 54 Pages: 2222-2236

    • DOI

      10.3892/ijo.2019.4762

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] グルタミントランスポーター SLC1A5 を標的とした進行性腎細胞癌に対する新規治療戦略の開発2022

    • Author(s)
      川上 一誠, 吉野 裕史, 福元 渉, 玉井 元規, 岡村 俊介, 鑪野 秀一, 榎田 英樹
    • Organizer
      第31回泌尿器科分子・細胞研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] グルタミントランスポーター SLC1A5 を標的とした進行性腎細胞癌に対する新規治療戦略の開発2021

    • Author(s)
      川上一誠, 吉野裕史, 岡村俊介, 玉井元規, 榎田英樹, 中川昌之
    • Organizer
      第109回日本泌尿器科学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] スニチニブ耐性腎癌に対する新規治療法2020

    • Author(s)
      吉野 裕史, 岡村 俊介, 榎田 英樹, 中川 昌之.
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 腎細胞癌における新世代mTOR阻害剤Rapalink-1の治療効果の基礎的検討2020

    • Author(s)
      黒島 和樹, 吉野 裕史, 岡村 俊介, 鶴田 雅史, 大迫 洋一, 榎田 英樹, 中川 昌之.
    • Organizer
      第108回日本泌尿器科学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] ドラッグリポジショニングを目的とした腎細胞癌に対する新規治療戦略の構築2019

    • Author(s)
      吉野裕史
    • Organizer
      日本泌尿器科学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Efficacy and Safety of Brachytherapy in Japanese PCa patients: A single-institution results2019

    • Author(s)
      Hirofumi Yoshino
    • Organizer
      米国泌尿器科学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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