| Project/Area Number |
19K07788
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
光山 慶一 久留米大学, 医学部, 教授 (20200066)
岩本 英希 久留米大学, 医学部, 助教 (40529541)
古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 腸内細菌叢 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗腫瘍効果 / 血管新生抑制 / シンバイオティックス / 腫瘍免疫 / 血管新生阻害剤 / リンパ球 / ケモカイン / サイトカイン / Germ free |
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| Outline of Research at the Start |
ヒト肝細胞癌症例における腸内細菌叢と誘導されるサイトカイン、ケモカインの解析により、肝細胞癌に対する抗PD-1抗体の治療効果予測因子が同定する。さらに、Germ free マウスを用いたマウス肝癌細胞接種モデルおよびマウス発がんモデル(コリン欠乏アミノ酸食投与モデル、nSREBP-1cとCyclin D1ダブルトランスジェニックマウスモデル)を用いた検討にて、腸内細菌叢の腫瘍免疫に及ぼす影響を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
In mouse tumor model, anti-PD-L1 antibody and anti-VEGF antibody treatment significantly suppressed tumor growth. In symbiotics administrated group, anti-PD-L1 antibody and anti-VEGF antibody treatment also suppressed tumor growth. Administration of symbiotics changed the composition of bacterial flora in mouse colon.
In clinical trial, median survival time of all 34 patients with hepatocellular carcinoma treated with Atezolizumab (anti-PD-L1 antibody) and bevacizumab (anti-VEGF antibody) was 13.7 months. There was no significant difference in diversity of bacterial flora between responder group(CR+PR) and non-renponder group(SD+PD). In responder group, Acidominococcaceae and Monoglobaceae were significantly increased. On the other hand, Erysipelatoclostridiae was significantly increased in non-responder group. Overall survival and progression free survival were significantly prolonged in HCC patients with Akkermansiaceae-rich bacterial flora.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
今回マウス肝癌モデルを用いた検討では、シンバイオティックスを投与すると腸内細菌叢が変化し、抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体の抗腫瘍効果が有意差はないものの増強した。臨床研究においては、抗PD-L1抗体+抗VEGF抗体を用いた治療を行った症例において、Akkermansiaceaeが多い症例では有意に無増悪生存期間と全生存期間が延長していた。以上の結果から、進行肝細胞癌において、将来的に腸内細菌叢を変化させることで免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療効果を増強できる可能性が示唆された。本研究は、進行肝細胞癌の予後改善に繋がる意義のある研究であると考えられる。
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