Elucidation of RAGE-Mediated Glucocorticoid / Inflammation-Driven Muscle Atrophy Mechanisms and Development of Novel Therapies.

Research Project

Project/Area Number	19K07879
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research Institution	Hyogo Medical University
Principal Investigator	Shoji Takuhito 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40624044)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	RAGE / 骨格筋 / ステロイド / 筋萎縮 / グルココルチコイド / LPS / 炎症
Outline of Research at the Start	本研究は、GC/GR作用や慢性炎症による筋萎縮に対し、RAGEが関与する機序を、①GCあるいは炎症による各組織の変化とRAGE発現分布、②GCよる筋萎縮へのRAGEの関与、③炎症による筋萎縮へのRAGEの関与、④GC・炎症による筋萎縮の共通点・相違点の明確化とRAGEの関与、⑤これらにかかわるRAGEシグナル伝達系の解明と新たな治療法の開発応用、の5点から検討を進める。各実験テーマはin vivo動物実験モデルで解析し、その結果をin vitro細胞培養モデルで、検証する手法で行う。
Outline of Final Research Achievements	In this study, we examined the involvement of receptor for advanced glycation end products (RAGE) in skeletal muscle atrophy induced by glucocorticoid. In vivo, 8 week-old mice were challenged with dexamethasone (DEX) for 4 weeks and compared the gastrocnemius muscle mass / body weight ratio between wild-type mice (WT) and RAGE-deficient mice (KO). In WT mice, DEX loading resulted in a significantly lower gastrocnemius muscle mass / body weight ratio compared to WT control, whereas DEX loading of KO mice resulted in a rather higher value compared to KO control. Skeletal muscle gene expression analysis after DEX loading suggested the involvement of Klf15 and REDD1, which are involved in steroid muscle atrophy, and RAGE-mediated skeletal muscle atrophy was considered to be mediated by these pathways.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	超高齢化社会を迎えた日本において、筋萎縮・サルコペニアの克服は、高齢者のQOLを格段に向上させるのみならず、日本社会全体へ利益をもたらす。筋萎縮・サルコペニアに関する研究は、筋タンパクの異化/同化バランスの異化側へのシフト、筋修復能の低下、慢性炎症の持続などを中心に重要な知見が集積されつつある。近年増加している糖尿病や肥満は慢性炎症や酸化ストレス・AGE蓄積を通じて筋肉量低下や筋萎縮に影響する。一方、グルココルチコイドによる筋萎縮の病態解明も進んできているが、解明には至っておらず、我々の進めるRAGEによる筋萎縮の機序解明が、筋萎縮・サルコペニアの全体的な機序解明につながる一歩になる。