| Project/Area Number |
19K07914
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
廣瀬 享 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (30457395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
越智 経浩 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840)
小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | NASH / RAGE / 肝線維化 / NAFLD / 肝臓学 |
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| Outline of Research at the Start |
終末糖化産物(AGE)は、メタボリック症候群の合併症の形成に関連しているが、NASH患者でも肝線維化進展に伴って血清AGEは上昇し、その受容体であるAGE受容体(RAGE)が血清および肝臓で増加している。これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓において、AGE-RAGE系がNASHの病態進展に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究では、NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明、膜貫通型RAGEおよびsoluble RAGEの発現亢進と肝線維化進展との関連、Cleaved RAGEのNASH肝線維化マーカーとしての可能性について解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓でRAGEの発現が亢進し、RAGE欠損マウスではNASHの肝線維化進展が抑制される事を報告し、RAGEがNASHの病態および肝線維化進展において重要な役割を果たしている事を明らかにしてきた。さらに肝線維化シグナル伝達およびSGE-RAGE系シグナル伝達の活性化状態、さらに両シグナルのクロストークについて検討を行った。mDia1(Mannmalian diaph 1)は、細胞骨格に関する蛋白であり、RAGEに対しての膜結合蛋白である。コントロール食ではMTマウスと比べてRAGE KOマウスではRAGEのRNA発現量は低下していた。さらにMCD食負荷によりWTマウスではRAGEのRNA発現量は増加するのに対して、RAGE KOマウスではRAGEのRNA発現量は増加せず、有意に低値であった。また肝でのTgf-β1、Ctgf、α-Sma、type1 collagen-α1、Timp-1、Tnf-α、Nos2の発現量は、MTマウスに比べRAGE KOマウスでは有意に抑制されていた。またmDia1の肝組織中のRNAの発現量と、蛋白発現量をウエスタンブロット法で評価したところ、RNAの発現、蛋白の発現ともに低値であった。また免疫染色法により発現の局在について評価したところ、MCD食を負荷したWTマウスではRAGEとmDia1は肝星細胞に共局在しているが、クッパー細胞ではRAGEは過剰発現しているが、mDia1は検出されなかった。肝星細胞でにおけるmDIA1の過剰発現と共局在化がmDia1の活性化に関連し、肝の線維化進展に関与している可能性が示唆された。NASHの肝線維化進展においてRAGEからのmDia1を介したシグナル伝達経路が重要である事が明らかになった。
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