Study on optimization of anti-CCR4 antibody therapy for patients with HTLV-1-associated myelopathy

• Project/Area Number: 19K07983
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: Sato Tomoo 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: HTLV-1 / HTLV-1関連脊髄症 / 抗CCR4抗体療法 / HAM

Outline of Research at the Start

HAMは未だ機能予後不良な神経難病である。最近、研究代表者らはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しプロウイルス量を下げることで、脊髄炎症及び臨床症状の改善をもたらすことを示した。一方で、プロウイルス量の低下が不十分な例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は①抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明、②抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定、③抗CCR4抗体によるプロウイルス量のセットポイント低下のメカニズム解明を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指す。

Outline of Final Research Achievements

HTLV-1-associated myelopathy (HAM) is a neurological intractable disease caused by HTLV-1-infected cells. Corticosteroids have limited therapeutic efficacy in this disease. Recently, we demonstrated that anti-CCR4 antibody therapy for patients with HAM may improve spinal cord inflammation and clinical symptoms by destroying HTLV-1-infected cells, but in some cases the reduction of infected cells was insufficient. In this study, we found two major phenomena as to why anti-CCR4 antibodies fail to adequately destroy infected cells: one is the presence of neutralizing antibodies against CCR4, and the other is an increase in the number of infected cells that do not express CCR4.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HTLV-1関連脊髄症（HAM）は、うまく歩けない、尿が出にくい、足がしびれるといった症状が出現し、徐々に進行する希少難病である。その原因は、HTLV-1というウイルスに感染した細胞を排除しようとする免疫の反応が脊髄の中で持続し、脊髄の神経組織がやられ、脳から出る信号をうまく伝えられなくなるためと考えられている。したがってHTLV-1に感染した細胞を排除できる薬の登場が望まれていて、最近、抗CCR4抗体が見出されたが、うまく効果を発揮できない場合があった。本研究では、感染細胞がこの抗CCR4抗体の攻撃から逃れる２つの現象を突き止めた。

Research Products

• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Med Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Journal Title: Viruses Volume: in press Issue: 1 Pages: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 抗CCR4抗体モガムリズマブ. (2022)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Journal Title: CLINICAL NEUROSCIENCE Volume: 40(2) Pages: 161-166
• [Journal Article] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • Author(s): Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 16(1) Issue: 1 Pages: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome wide association study of HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population (2021)
  • Author(s): Penova Marina et al.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.2004199118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • Author(s): Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • Journal Title: Pharmacol Ther Volume: 218 Pages: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Soleal vein dilatation in the early phase of hospitalization is associated with subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke (2021)
  • Author(s): Soga Kaima、Shimizu Takahiro、Hagiwara Yuta、Ogura Hana、Akiyama Hisanao、Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Hanzawa Kazuhiko、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Journal of Medical Ultrasonics Volume: 48 Issue: 1 Pages: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • Journal Title: 移植 Volume: 56(4) Pages: 377-387
  • NAID: 130008163168
• [Journal Article] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 117(21) Issue: 21 Pages: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. (2020)
  • Author(s): Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 29(12) Issue: 12 Pages: 105365-105365
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of a novel diagnostic test algorithm for human T-cell leukemia virus type 1 infection with line immunoassay replacement of western blotting: a collaborative study for performance evaluation of diagnostic assays in Japan, (2020)
  • Author(s): Okuma K, Kuramitsu M, Niwa T, et al.(40人中17番目)
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 17 Issue: 1 Pages: 26-26
  • DOI: 10.1186/s12977-020-00534-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 15(1) Issue: 1 Pages: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 免疫性神経疾患 update ―基礎・臨床研究の最新知見― HAMに対する治療薬の現況と展望. (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 78(11) Pages: 1939-1944
• [Journal Article] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • Author(s): Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 29 Issue: 3 Pages: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Real-world clinical course of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan (2019)
  • Author(s): Tsutsumi Shuntaro、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Yamauchi Junji、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella L. G.、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Orphanet Journal of Rare Diseases Volume: 14 Issue: 1 Pages: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1212-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2019)
  • Author(s): Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
  • Journal Title: Front Microbiol Volume: 10 Pages: 2110-2110
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02110
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids (2019)
  • Author(s): Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Tsutsumi Shuntaro、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Volume: 91 Issue: 3 Pages: 321-323
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321955
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構 (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] リアルワールドエビデンスを活用した「HAM診療ガイドライン2019」について (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [Presentation] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2020)
  • Author(s): 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • Organizer: 第53回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP. (2019)
  • Author(s): Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Organizer: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • Organizer: 第53回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査. (2019)
  • Author(s): 八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HAMの病態と治療 (2019)
  • Author(s): 佐藤知雄
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ (2019)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • Organizer: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析 (2019)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • Author(s): 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Book] HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019 (2019)
  • Author(s): 山野嘉久, 他：「HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」作成委員会
  • Total Pages: 181
  • Publisher: 南江堂
  • ISBN: 9784524226344
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 内科学脳神経内科
  • URL: https://www.marianna-neurology.jp/
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [Remarks] 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/