シナプス分子に対する新規自己抗体による難治性精神症状の病態解明
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19K08011
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
塩飽 裕紀 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, テニュアトラック准教授 (90747502)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 統合失調症 / 自己抗体 / 自己免疫性精神病 / neurexin 1 / NCAM1 / 自己免疫 / シナプス / シナプス分子 / GABA受容体 / 精神疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、「シナプス分子に対する未知の新規自己抗体が難治性精神症状を形成する」という新しい仮説の検証を目的とする。近年脳炎患者から様々なシナプス分子に対する自己抗体が発見されてきており、特に抗NMDA受容体抗体と統合失調症の関係が指摘されている。しかし、その他のシナプス分子に対する自己抗体と精神疾患の関係は未解明である。本研究では免疫組織化学的手法や質量分析法等により、精神疾患のリスク遺伝子産物をはじめとしたシナプス分子に対する新規自己抗体を発見することを最初のマイルストンとしている。病態モデルマウスの解析も併せてすすめる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝的・疫学的研究から、統合失調症の病態の一部に自己免疫病態が疑われてきたが、その詳細は不明であった。我々は統合失調症患者387名を解析し、8名にシナプス分子NRNX1に対する自己抗体が血液・髄液中に存在することを見いだした。自己抗体が陽性になった患者血清から抗NRXN1自己抗体を含むIgGを精製し、分子間結合に対する影響の解析、またマウス髄腔内にそれを投与して、神経電気生理学的解析、スパイン・シナプスの解析、統合失調症関連行動が誘発されるかの解析を行った。スパイン・シナプスの解析は2光子顕微鏡を用いて行った。また、患者血清から自己抗体を除去したIgGで、これらの病態が引き起こされなくなることを解析した。その結果、統合失調症の抗NRXN1自己抗体は、抗原分子の分子間結合を阻害すること、脳の電気生理学的特性を変化させること、スパイン・シナプスが減少すること、またマウスで統合失調症関連行動（認知機能の低下、プレパルスインヒビションテス
トの異常、社交性の異常）を誘発することを見いだした。本研究で明らかになった抗NCAM1自己抗体は、統合失調症のサブタイプを明らかにするマーカーかつ、除去するべき治療対象である可能性があり、新しい診断・治療に発展する可能性がある。これらの結果は下の論文として発表した。
Shiwaku H, Katayama S, Gao M, Kondo K, Nakano Y, Motokawa Y, Toyoda S, Yoshida F, Hori H, Kubota T, Ishikawa K, Kunugi H, Ikegaya Y, Okazawa H, Takahashi H. Analyzing schizophrenia-related phenotypes in mice caused by autoantibodies against NRXN1α in schizophrenia. Brain Behav Immun. 2023;111:32-45.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
統合失調症患者で抗NRXN1自己抗体を発見し論文として発表している。
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| Strategy for Future Research Activity |
統合失調症の自己抗体を複数発見しており、引き続き病態解析を行う。
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Report
(4 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Autoantibodies against NCAM1 from patients with schizophrenia cause schizophrenia-related behavior and changes in synapses in mice2022
Author(s)
Shiwaku H, Katayama S, Kondo K, Nakano Y, Tanaka H, Yoshioka Y, Fujita K, Tamaki H, Takebayashi H, Terasaki O, Nagase Y, Nagase T, Kubota T, Ishikawa K, Okazawa H, Takahashi H.
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Journal Title
Cell Rep Med.
Volume: 3(4)
Issue: 4
Pages: 100597-100597
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Novel brief screening scale, Tokyo Metropolitan Distress Scale for Pandemic (TMDP), for assessing mental and social stress of medical personnel in COVID-19 pandemic2020
Author(s)
Shiwaku H, Doi S, Miyajima M, Matsumoto Y, Fujino J, Hirai N, Jitoku D, Takagi S, Tamura T, Maruo T, Shidei Y, Kobayashi N, Ichihashi M, Noguchi S, Oohashi K, Takeuchi T, Sugihara G, Okada T, Fujiwara T, Takahashi H.
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Journal Title
Psychiatry Clin Neurosci.
Volume: 75
Issue: 1
Pages: 24-25
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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