髄芽腫における髄膜播種の機能解析とリキッドバイオプシーの可能性についての検討

• Project/Area Number: 19K08345
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 木嶋 教行 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80534627)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金村 米博 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 機関長・部門長クラス (80344175)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 髄芽腫 / 髄膜播種 / リキッドバイオプシー

Outline of Research at the Start

本研究では小児悪性脳腫瘍の代表である髄芽腫における予後不良因子であるとされる髄膜播種について、そのメカニズムを同定しさらに治療標的分子の同定を行う。また髄芽腫においては血液および髄液中を循環する腫瘍細胞の存在（CTC)も確認されており、本研究ではこのCTCを用いて、髄芽種の診断（リキッドバイオプシー）への応用と治療効果評価のバイオマーカーとしての可能性についての検討も行う。

Outline of Annual Research Achievements

前年度までの検討において、手術によって得られたヒト由来の髄芽腫細胞を免疫不全マウスの脳内へ移植し、髄膜播腫および血行性転移が起こる頻度を病理組織学的手法にて明らかにしたところ、髄膜播種頻度および血行性転移の頻度は高いことが確認された。また次に原発巣の腫瘍組織と血液、髄液、脊髄、全身臓器から腫瘍細胞を分離し、RNAを抽出し、原発巣と比して発現が上昇している分子をRNAシークエンスを用いて同定し、髄膜播種に関わる候補分子を同定した。前後より継続して、同定した標的分子が髄芽腫の髄膜播種における機能解析について検討しており、さらには治療標的分子としての可能性についての検討を継続して行った。
一方髄芽腫のマウス脳内移植モデルを用いて、腫瘍細胞とその血液中および髄液中より循環腫瘍細胞（circulating tumor cells,CTC)を分離し、各々の細胞の遺伝子解析を試みた。その結果髄液中からは腫瘍細胞およびRNAの抽出が可能であったが、血液中のCTCからのRNAの抽出は困難であった。今後髄液中からのCTCと原発巣からの腫瘍細胞との間に遺伝学的相関がみられるかについての検討および血液中からのCTCおよびRNAの抽出の試みも継続して行っていくことを計画している。

Research Products

• [Journal Article] 総説 4K3D外視鏡を用いた脳神経外科手術 (2022)
  • Author(s): Kijima N, Kishima H.
  • Journal Title: Neurological Surgery 脳神経外科 Volume: 50 Issue: 4 Pages: 889-901
  • DOI: 10.11477/mf.1436204644
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • Year and Date: 2022-07-10
• [Journal Article] Cerebellopontine angle metastasis of a neuroendocrine tumor mimicking vestibular schwannoma: A case report. (2022)
  • Author(s): Yamada S, Kijima N†, Kinoshita M, Shinzaki S, Sato K, Kido K, Hirayama R, Kagawa N, Takehara T, Morii E, Kishima H.
  • Journal Title: Surgical Neurology International Volume: 13 Pages: 264-264
  • DOI: 10.25259/sni_117_2022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] How Much Tumor Volume Is Responsible for Development of Clinical Symptoms in Patients With Convexity, Parasagittal, and Falx Meningiomas? (2021)
  • Author(s): Yamada S, Kijima N, Nakagawa T, Hirayama R, Kinoshita M, Kagawa N, Kishima H.
  • Journal Title: Front Neurol Volume: 12 Pages: 769656-769656
  • DOI: 10.3389/fneur.2021.769656
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subgroup and Subtype Specific Outcomes in Adult Medulloblastoma. (2021)
  • Author(s): Coltin H, Sundaresan L, Kijima N, Taylor MD, Ramaswamy V, et al.
  • Journal Title: Acta Neuropathol Volume: 142(5) Issue: 5 Pages: 859-871
  • DOI: 10.1007/s00401-021-02358-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct difference in tumor-infiltrating immune cells between Wilms’ tumor gene 1 peptide vaccine and anti-programmed cell death-1 antibody therapies (2021)
  • Author(s): Yokota Chisato、Nakata Jun、Takano Koji、Nakajima Hiroko、Hayashibara Hiromu、Minagawa Hikaru、Chiba Yasuyoshi、Hirayama Ryuichi、Kijima Noriyuki、Kinoshita Manabu、Hashii Yoshiko、Tsuboi Akihiro、Oka Yoshihiro、Oji Yusuke、Kumanogoh Atsushi、Sugiyama Haruo、Kagawa Naoki、Kishima Haruhiko
  • Journal Title: Neuro-Oncology Advances Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdab091
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Necessity for craniospinal irradiation of germinoma with positive cytology but without spinal leision on magnetic resonance images -A controversy (2021)
  • Author(s): Kanamori M, Takami H, Suzuki T ,Kijima N, Ichimura K, Nishikawa R, et al.
  • Journal Title: Neurooncol Adv Volume: 3(1) Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdab086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Utility of a Novel Exoscope, ORBEYE, in Gravity-Assisted Brain Retraction Surgery for Midline Lesions of the Brain. (2021)
  • Author(s): Kijima N, Kinoshita M, Takagaki M, Kishima H.
  • Journal Title: Surg Neurol Int Volume: 12 Pages: 339-339
  • DOI: 10.25259/sni_320_2021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The impact of 5-year tumor doubling time to predict the subsequent long-term natural history of asymptomatic meningiomas. (2021)
  • Author(s): Yamada S, Kinoshita M, Nakagawa T, Hirayama R, Kijima N, Kagawa N, Kishima H.
  • Journal Title: World Neurosurg Volume: 151 Pages: e943-e949
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2021.05.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maintenance of WT1 expression in tumor cells is associated with a good prognosis in malignant glioma patients treated with WT1 peptide vaccine immunotherapy (2021)
  • Author(s): Yokota Chisato、Kagawa Naoki、Takano Koji、Chiba Yasuyoshi、Kinoshita Manabu、Kijima Noriyuki、Oji Yusuke、Oka Yoshihiro、Sugiyama Haruo、Tsuboi Akihiro、Izumoto Shuichi、Kishima Haruhiko、Hashimoto Naoya
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 71 Issue: 1 Pages: 189-201
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02954-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endovascular Treatment for Middle Cerebral Artery Aneurysms: Single-Center Experience and Review of Literatures (2021)
  • Author(s): Kijima Noriyuki、Miura Shimpei、Terada Eisaku、Nakagawa Ryota、Tachi Tetsuro、Murakami Koki、Okita Yoshiko、Kanemura Yonehiro、Nakajima Shin、Fujinaka Toshiyuki
  • Journal Title: Journal of Neuroendovascular Therapy Volume: 15 Issue: 4 Pages: 213-219
  • DOI: 10.5797/jnet.oa.2019-0051
  • NAID: 130008027854
  • ISSN: 1882-4072, 2186-2494
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of Inversion Time for FLAIR Acquisition on the T2-FLAIR Mismatch Detectability for IDH-Mutant, Non-CODEL Astrocytomas (2021)
  • Author(s): Manabu Kinoshita, Hideyuki Arita, Masamichi Takahashi, Takehiro Uda, Junya Fukai, Kenichi Ishibashi, Noriyuki Kijima, Ryuichi Hirayama, Mio Sakai, Atsuko Arisawa, Hiroto Takahashi, Katsuyuki Nakanishi, Naoki Kagawa, Kouichi Ichimura, Yonehiro Kanemura, Yoshitaka Narita, Haruhiko Kishima
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 10 Pages: 596448-596448
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.596448
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] So-called bifocal tumors with diabetes insipidus and negative tumor markers: are they all germinoma? (2021)
  • Author(s): Kanamori M, Takami H, Kijima N, Terashima K, Ichimura K, Nishikawa R, et al,
  • Journal Title: Neuro-Oncology Volume: 23 Issue: 2 Pages: 295-303
  • DOI: 10.1093/neuonc/noaa199
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chloride intracellular channel 1 cooperates with potassium channel EAG2 to promote medulloblastoma growth. (2020)
  • Author(s): Francisco MA, Wanggou S, Fan JJ, Dong W, Chen X, Momin A, Abeysundara N, Min HK, Chan J, McAdam R, Sia M, Pusong RJ, Liu S, Patel N, Ramaswamy V, Kijima N, Wang LY, Song Y, Kafri R, Taylor MD, Li X, Huang X.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 217 Issue: 5
  • DOI: 10.1084/jem.20190971
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Surgical Treatment of Brain Metastasis of Extramammary Paget’s Disease: A Case Report (2020)
  • Author(s): Shimpei Miura, Noriyuki Kijima, Nagisa Fujimori, Tomoyoshi Nakagawa, Ryota Nakagawa, Tetsuro Tachi, Yoshiko Okita, Yonehiro Kanemura, Shin Nakajima, Masayuki Mano, Haruhiko Kishima, Kentaro Ozawa, Toshiyuki Fujinaka
  • Journal Title: NMC Case Report Journal Volume: 7 Issue: 4 Pages: 189-193
  • DOI: 10.2176/nmccrj.cr.2019-0292
  • NAID: 130007921605
  • ISSN: 2188-4226
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activated leukocyte cell adhesion molecule expression correlates with the WNT subgroup in medulloblastoma and is involved in regulating tumor cell proliferation and invasion (2020)
  • Author(s): Achiha T, Kijima N, Kodama Y, Kagawa N, Kinoshita M, Fujimoto Y, Nonaka M, Fukai J, Inoue A, Nishida N, Yamanaka T, Harada A, Mori K, Tsuyuguchi N, Uda T, Ishibashi K, Tomogane Y, Sakamoto D, Shofuda T, Yoshioka E, Kanematsu D, Mano M, Luu B, Taylor MD, Kanemura Y, Kishima H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Issue: 12 Pages: e0243272-e0243272
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243272
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive analysis of mechanism of glioblastoma invasion using patient derived xenograft models (2023)
  • Author(s): Noriyuki Kijima, Tetsuro Tachi, Hideki Kuroda, Koki Murakami, Ryuichi Hirayama, Yoshiko Okita, Naoki Kagawa, Haruhiko Kishima
  • Organizer: 28th Society for Neuro-Oncology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 患者由来初代培養株を用いた膠芽腫の分子生物学的検討と新規治療の開発 (2023)
  • Author(s): 木嶋教行、黒田秀樹、館哲郎、村上皓紀、中河寛治、宇津木玲奈、川本有輝、平山龍一、沖田典子、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第23回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] 小脳橋角部腫瘍に対する4K3D外視鏡手術 (2022)
  • Author(s): 木嶋教行 、香川尚己、沖田典子、平山龍一、館哲郎、黒田秀樹、木下学、貴島晴彦
  • Organizer: 第34回日本頭蓋底外科学会学術集会
• [Presentation] 4K3D外視鏡を用いたグリオーマに対するマルチモダリティ手術 (2022)
  • Author(s): 木嶋教行 、香川尚己、沖田典子、平山龍一、館哲郎、黒田秀樹、木下学、貴島晴彦
  • Organizer: 第81回日本脳神経外科学会学術集会
• [Presentation] 同一術者が一貫して行う脳腫瘍の栄養血管塞栓から摘出まで (2022)
  • Author(s): 木嶋教行、高垣匡寿、平山龍一、沖田典子、西田武生、中村元、香川尚己、藤中俊之、貴島晴彦
  • Organizer: 第27回日本脳腫瘍の外科学会学術集会
• [Presentation] グリオーマ手術における4K3D外視鏡の有用性と限界 (2022)
  • Author(s): 木嶋教行、香川尚己、沖田典子、平山龍一、館哲郎、黒田秀樹、木下学、貴島晴彦
  • Organizer: 第29回日本神経内視鏡学会学術集会
• [Presentation] 同一術者が一貫して行う脳腫瘍の栄養血管塞栓から摘出まで (2022)
  • Author(s): 木嶋教行、高垣匡寿、平山龍一、沖田典子、西田武生、中村元、香川尚己、藤中俊之、貴島晴彦
  • Organizer: 第38回日本脳神経血管内治療学会学術集会
• [Presentation] Genetic and molecular properties of long-term proliferating tumorsphere -forming glioma derived cells (2021)
  • Author(s): Noriyuki Kijima, Daisuke Kanematsu, Tomoko Shofuda, Hiroshi Suemizu, Yonehiro Kanemura, et al.
  • Organizer: The 26th Annual Scientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中心前回近傍のグリオーマに対する摘出術の治療成績と覚醒下手術についての検討 (2021)
  • Author(s): 木嶋教行、木下学、沖田典子、平山龍一、中川智義、黒田秀樹、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第19回awake surgery学会
• [Presentation] 脳正中病変に対するORBEYEを用いたGravity Assisted Brain Retraction Surgery (2021)
  • Author(s): 木嶋教行、木下学、高垣匡寿、中川智義、黒田秀樹、平山龍一、沖田典子、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第80回学術総会
• [Presentation] グリオーマにおける患者腫瘍組織由来初代培養細胞株の遺伝学的、分子生物学的解析 (2021)
  • Author(s): 木嶋教行 、兼松大介、正札智子、吉岡絵麻、山本篤世、半田有佳子、福角勇人、勝間亜沙子、隅田美穂、森内秀佑、埜中正博、沖田典子、露口尚弘、宇田武弘、川嶋俊幸、深井順也、児玉良典、眞能正幸、樋口裕一郎、末水洋志、金村米博
  • Organizer: 第39回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 脳正中病変に対するORBEYEを用いたGravity Assisted Brain Retraction Surgery (2021)
  • Author(s): 木嶋教行、木下学、高垣匡寿、中川智義、黒田秀樹、平山龍一、沖田典子、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第26回日本脳腫瘍の外科学会学術集会
• [Presentation] グリオーマ手術におけるORBEYEの使用経験 (2020)
  • Author(s): 木嶋教行、木下 学、平山龍一、中川智義、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第25回日本脳腫瘍の外科学会学術集会
• [Presentation] 中心前回のグリオーマに対する摘出術の治療成績と覚醒下手術の有効性についての検討 (2020)
  • Author(s): 木嶋教行、木下学、平山龍一、中川智義、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 日本脳神経外科学会 第79回学術総会
• [Presentation] 中心前回のグリオーマに対する摘出術の治療成績 (2020)
  • Author(s): 木嶋教行、木下学、平山龍一、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] グリオブラストーマの浸潤における ALCAM の機能的役割についての検討 (2020)
  • Author(s): 木嶋教行、中川智義、阿知波孝宗、平山龍一、木下学、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Establishment of patient-derived xenografts from rare primary brain tumors. (2020)
  • Author(s): Noriyuki Kijima, Yoshikazu Nakajima, Daisuke Kanematsu, Tomoko Shofuda, Yuichiro Higuchi, Hiroshi Suemizu, Kanji Mori, Yoshinori Kodama, Masayuki Mano, Haruhiko Kishima, Yonehiro Kanemura
  • Organizer: The 25th Annual Scientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 髄芽腫におけるcirculating tumor cellsの同定と新たな髄膜播種機構としての血行性転移の可能性 (2019)
  • Author(s): 木嶋 教行
  • Organizer: 第４７回日本小児神経外科学会総会