| Project/Area Number |
19K08412
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Chiba Prefectural University of Health Sciences (2021-2023)
Chiba University (2019-2020) |
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Principal Investigator |
Tawada Akinobu 千葉県立保健医療大学, 健康科学部, 教授 (10596159)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒井 潤 昭和大学, 医学部, 講師 (30766176)
室山 良介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50549459)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 新規薬剤開発 / がん薬物療法 / MICA / シェダーゼ阻害 / 大規模化合物ライブラリ / シェダーゼ阻害薬 / シェダ－ぜ阻害薬 / 肝癌 / 自然免疫 / 腫瘍 / NK細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
肝細胞癌(肝癌)は最も予後不良な癌のひとつである. 応募者らは自然免疫関連分子MICAと肝発癌との関連を同定し、大規模化合物ライブラリのスクリーニングにより複数のMICA発現増強薬およびMICAを失活させるシェダーゼ阻害薬を同定してきた. 今回は対象をMICAシェダーゼに絞り, 公開データベースをもとに肝癌関連MICAシェダーゼの大規模かつ網羅的な探索から開始し, 同定されたシェダーゼにさらに規模の拡大した化合物ライブラリを用いて阻害薬のスクリーニングを行う. ヒットした化合物の抗腫瘍効果を肝癌のin vitroおよびin vivoの系を用いて評価する.
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| Outline of Final Research Achievements |
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most poor prognosis cancers. HCC cell expresses MICA, an innate immune-related molecule, on their cell surface and is eliminated by NK cells through recognition of NKG2D receptors. HCC cell expresses sheddases such as ADAM9 and ADAM10, which cleave and inactivate MICA on the cell surface for their own survival. We planned to explore the candidate inhibitors of these HCC-related MICA sheddases using a large compound library. Arai et al. showed that several retinoids selectively suppress the sheddase activity of ADAM9 and ADAM10. We plan to further investigate these retinoids as new therapeutic drug candidates for HCC.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肝細胞癌(肝癌)は最も予後不良のがんのひとつである. 最も代表的な肝癌の治療法は外科的切除であるが肝癌の多くは慢性肝炎・肝硬変を背景に発生するため, 切除後の肝臓が充分な機能を保てない場合は外科的切除の適応外となる.そのため外科的切除以外の治療法開発が強く望まれている. 研究分担者の荒井らのグループにより肝癌細胞に対して有効性を有する可能性のある化合物が示された. 学術的貢献として肝癌治療薬の創薬分野に対して候補化合物を提供したことが挙げられる. 今後, 本化合物が前臨床試験, 臨床試験(治験)を経て臨床実用することができれば肝癌患者へ新規治療法の提示となり社会貢献となりうる.
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