Atrial Fibrillation Suppression and Electrophysiological Mechanisms of Heavy Ion Beam in Pathological Rabbits

• Project/Area Number: 19K08565
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: AMINO Mari 東海大学, 医学部, 准教授 (10407976)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉岡 公一郎 東海大学, 医学部, 教授 (30246087) ; 山崎 正俊 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任准教授 (30627328) ; 佐久間 一郎 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (50178597)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 体幹部定位放射線照射 / 動物実験 / 不整脈治療 / コネキシン蛋白 / 交感神経 / 心房細動 / 不整脈放射線治療 / 心房細動モデル / 交感神経増生 / コネキシン発現 / 炭素線 / 放射線体外照射 / 致死性心室不整脈 / 動物モデル / 加齢

Outline of Research at the Start

心房細動(AF)は不整脈の中でもっとも頻度が高く，脳卒中の主な原因である．治療はカテーテルアブレーションが一般的で, 成功率は 70～85% に達するが, 心外膜基質病変に対しては有効性が乏しい. ウサギ・イヌを用いた重粒子線 (炭素線) の体外照射では, 興奮伝導を司るギャップ結合蛋白コネキシン43 (Cx43) の発現による心室不整脈の抑制効果が得られている. しかし, 心房に対する作用および心房の主要なギャップ結合蛋白コネキシン40 (Cx40) の変化は不明である.本研究では, “ 重粒子線による AF 抑制作用について”, 免疫組織学, 電気生理学, 生体情報の観点から解明したい.

Outline of Final Research Achievements

The effects of heavy ion irradiation on atrial tachyarrhythmias in hypercholesterolemic elderly rabbits (HC) were investigated with a focus on gap junction (Cx40 and Cx43) remodeling and sympathetic sprouting.
Heavy ion irradiation reduced the vulnerability of elderly HC rabbits to AT/AF by improving cardiac conduction. It was suggested that one of the reasons for this is the involvement of enhanced gap protein and sympathetic nerve growth inhibition.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年導入された体幹部定位放射線照射（SBRT）は、難治性心室頻拍(VT)の治療に有効であることが示されているが、心房細動への臨床応用はまだ限定的である。我々の研究では、老化した高コレステロール血症ウサギの心臓に体外炭素ビーム（15Gy）を照射すると、心室性頻脈性不整脈だけでなく、心房性不整脈に対する脆弱性も減少することが示された。この抗不整脈作用は、心房Cx40/心室Cx43のアップレギュレーションと交感神経過緊張の抑制に伴う伝導速度の上昇と関連している可能性がある。これは、高齢者に多い心房細動に対する放射線治療の有用性を、伝導速度の改善を通じて示した初めての実験的研究である。

Research Products

• [Journal Article] Heavy Ion Irradiation Reduces Vulnerability to Atrial Tachyarrhythmias ― Gap Junction and Sympathetic Neural Remodeling ― (2023)
  • Author(s): Mari Amino, Koichiro Yoshioka, Masatoshi Yamazaki, Noboru Kawabe, Sachie Tanaka, Takashi Shimokawa, Ryoko Niwa, Naoki Tomii, Shigeto Kabuki, Etsuo Kunieda, Atsuhiko Yagishita, Yuji Ikari, Itsuo Kodama.
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 87 Issue: 7 Pages: 1016-1026
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0527
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Year and Date: 2023-06-23
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interim Report of a Japanese Phase II Trial for Cardiac Stereotactic Body Radiotherapy in Refractory Ventricular Tachycardia - Focus on Target Determination (2023)
  • Author(s): Amino M, Kabuki S, Kunieda E, Hashimoto J, Sugawara A, Sakai T, Sakama S, Ayabe K, Ohno Y, Yagishita A, Kobayashi Y, Ikari Y, Yoshioka K
  • Journal Title: Circ J. 2022 Dec 6 Volume: 5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 致死性心室不整脈に対する体外放射線治療 (2022)
  • Author(s): 網野真理、株木重人、國枝悦夫、坂間晋、酒井哲理、綾部健吾、柳下敦彦、吉岡公一郎
  • Journal Title: 藤沢市内科医学会雑誌 Volume: -
• [Journal Article] Carbon beam induced upregulation of cardiac gap junction proteins and prevention of sympathetic nerve sprouting in hypercholesterolemic rabbits, leading to reduction of arrhythmia vulnerability (2021)
  • Author(s): Mari Amino
  • Journal Title: Annual Report (2021) Research Report for the 33rd Novartis Research Grant Volume: -
• [Journal Article] 難治性心室不整脈に対する体外放射線照射による低侵襲不整脈治療 (2021)
  • Author(s): 網野真理、株木重人、國枝悦夫、吉岡公一郎
  • Journal Title: 科学評論社「循環器内科」 特集/不整脈診療・治療の最新トッピクス Volume: -
  • NAID: 40022731126
• [Journal Article] 体外放射線照射による難治性心室不整脈の新世代治療 (2021)
  • Author(s): 網野真理、株木重人、國枝悦夫、吉岡公一郎
  • Journal Title: 『臨床放射線』特集「心臓定位放射線治療」 Volume: -
• [Journal Article] 放射線体外照射による致死性心室不整脈抑制作用における交感神経除神経効果を明らかにする (2021)
  • Author(s): 網野真理
  • Journal Title: 放影協ニュース 令和元年研究症例助成金交付研究報告 Volume: -
• [Journal Article] 心臓定位放射線治療 放射線治療の立場から (2021)
  • Author(s): 国枝 悦夫, 株木 重人, 福澤 毅, 黒木 俊寿, 網野 真理, 吉岡 公一郎
  • Journal Title: 『臨床放射線』特集「心臓定位放射線治療」 Volume: 10
• [Journal Article] “非カテーテル” アブレーション ～カテーテル要らずの低侵襲アブレーションとは～ (2020)
  • Author(s): 網野真理1) 吉岡公一郎2) 株木重人3) 国枝悦夫4)
  • Journal Title: 循環器内科, 87(3);1-7, 2020 Volume: 87 Pages: 1-7
  • NAID: 40022189552
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肺がん患者に対する重粒子線照射が心臓へ及ぼす効果 (2019)
  • Author(s): 網野真理、吉岡公一郎、下川卓志、古澤佳也
  • Journal Title: 放射線生物研究 Radiation Biology Research Communications Volume: 54 Pages: 114-135
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肥大型心筋症における難治性心室頻拍に対する体幹部定位放射線治療 (2023)
  • Author(s): 網野真理, 株木重人, 柳下敦彦, 菅原章友, 福澤毅, 黒木俊寿, 広木智之, 橋本順, 伊苅裕二, 國枝悦夫, 吉岡公一郎
  • Organizer: 高精度放射線外部照射部会学術集会
• [Presentation] VTに対するライナックを用いた照射計画 ―循環器内科医の立場から― (2022)
  • Author(s): 網野真理、株木重人、國枝悦夫、坂間晋、酒井哲理、綾部健吾、柳下敦彦、吉岡公一郎
  • Organizer: 心電学関連春季大会2022
• [Presentation] Basic Study of Ventricular Tachycardia Radiotherapy Using Heavy Ion in Animal Models (2022)
  • Author(s): Mari Amino, Takashi Shimokawa, Shigeto Kabuki, Etsuo Kunieda, Atsuhiko Yagishita, Yuji Ikari, Koichiro Yoshioka
  • Organizer: 第81回日本医学放射線学会総会
• [Presentation] Regulation for Patient Safety in Stereotactic Body Radiotherapy for Ventricular Tachycardia (2022)
  • Author(s): 網野真理, 株木 重人, 坂間 晋, 柳下 敦彦, 伊苅 裕二, 菅原章友, 橋本 順, 国枝 悦夫, 吉岡 公一郎
  • Organizer: 第68回日本不整脈心電学会学術集会
• [Presentation] 高齢者における難治性心室頻拍を低侵襲的に制御する! 超高齢者におけるVTストームへの挑戦 低侵襲的評価と短時間治療の実例 (2022)
  • Author(s): 網野真理, 株木 重人, 白須 美佐子, 高橋 明里, 山下 高史, 藤原 由希子, 坂間 晋, 綾部 健吾, 大野 洋平, 柳下 敦彦, 伊苅 裕二, 橋本 順, 国枝 悦夫, 吉岡 公一郎
  • Organizer: 日本臨床生理学会
• [Presentation] 重粒子線の抗不整脈作用：基礎実験からその機序に迫る (2021)
  • Author(s): 網野真理、下川卓志、吉岡公一郎
  • Organizer: 第67回日本不整脈心電学会学術大会Basic Science Summit
• [Presentation] 心室頻拍に対する定位放射線治療後の脱分極時間と自律神経機能の変化 (2021)
  • Author(s): 網野真理、株木重人、國枝悦夫、坂間晋、酒井哲理、綾部健吾、柳下敦彦、吉岡公一郎
  • Organizer: 心電学関連大会2021
• [Presentation] Analysis of depolarization abnormality and autonomic nerve function after stereotactic body radiation therapy (SBRT) for ventricular tachycardia in a patient with old myocardial infarction (2021)
  • Author(s): Mari Amino, Shigeto Kabuki, Etsuo Kunieda, Tetsuri Sakai1, Susumu Sakama, Kengo Ayabe, Atsuhiko Yagishita, Yuji Ikari, Koichiro Yoshioka
  • Organizer: Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE) International Society of Electrocardiology (ISE)
• [Presentation] Changes in arrhythmogenic properties and heart rate variability after carbon-ion radiotherapy to anterior chest in patients with mediastinum cancer (2021)
  • Author(s): Koichiro Yoshioka, Mari Amino, Shigeto Kabuki, Etsuo Kunieda, Tetsuri Sakai1, Susumu Sakama, Kengo Ayabe, Atsuhiko Yagishita, Yuji Ikari
  • Organizer: Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE) International Society of Electrocardiology (ISE)
• [Presentation] Basic mechanism of atrial and ventricular arrhythmia suppression by heavy ion irradiation in hypercholesterolemia elderly rabbits (2020)
  • Author(s): Mari Amino1,2, Takashi Shimokawa2, Shigeto Kabuki3, Etsuo Kunieda3, Tetsuri Sakai1, Shin Sakama1, Kengo Ayabe1, Atsuhiko Yagishita1, Yuji Ikari1, Masatoshi Yamazaki4, Itsuo Kodama5, Koichiro Yoshioka1
  • Organizer: European Society of Cardiology 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biological effect of carbon-radiotherapy for VT suppression in non-ischemic rabbit heart. (2020)
  • Author(s): Mari Amino1, Noboru Kawabe2, Sachie Tanaka2, Yoshiya Furusawa3, Shimokawa Takashi3, Masatoshi Yamazaki4, Yuji Ikari1, Koichiro Yoshioka1
  • Organizer: Heart rhythm 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 体外放射線照射による難治性不整脈の新世代治療 (2020)
  • Author(s): 網野真理1) 5), 株木重人2), 国枝悦夫2), 橋本順3), 早田憲治4), 斉藤俊輝4), 山下高史4),下川卓志5), 吉岡公一郎1)
  • Organizer: 第30回 日本心臓核医学総会・学術大会
  • Invited
• [Presentation] Heavy ion irradiation to heart shows atrial antiarrhythmic effect in hypercholesterolemic elderly rabbits (2020)
  • Author(s): Mari Amino, Masatoshi Yamazaki, Noboru Kawabe, Sachie Tanaka, Yoshiya Furusawa, Shimokawa Takashi, Ryoko Niwa, Haruo Honjo, Naoki Tomii, Ichiro Sakuma, Yuji Ikari, Teruhisa Tanabe, Itsuo Kodama, Koichiro Yoshioka
  • Organizer: European Heart rhythm COVID19のためサイト登録
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Extracorporeal Heavy-ion Irradiation to Aged-rabbit with Hypercholesterolemia Express Atrial Antiarrhythmic Effects due to Upregulated Connexin Expression and Suppressed Nerve Sprouting. (2020)
  • Author(s): Mari Amino, Masatoshi Yamazaki, Noboru Kawabe, Sachie Tanaka, Yoshiya Furusawa, Shimokawa Takashi, Ryoko Niwa, Haruo Honjo, Naoki Tomii, Ichiro Sakuma, Yuji Ikari, Teruhisa Tanabe, Itsuo Kodama, Koichiro Yoshioka
  • Organizer: 日本循環器学会 COVID19のためサイト登録
• [Presentation] 不整脈に対する新たな低侵襲非カテーテル治療法 「体外放射線療法に未来はあるか」 重粒子線による頻脈性上室不整脈・致死性心室不整脈の抑制効果 (2019)
  • Author(s): 網野真理
  • Organizer: 第66回日本不整脈心電学会学術大会（JHRS2019）
  • Invited
• [Presentation] 不整脈に対する新たな低侵襲非カテーテル治療法 「体外放射線療法に未来はあるか」 放射線不整脈治療の現状 (2019)
  • Author(s): 吉岡公一郎
  • Organizer: 第66回日本不整脈心電学会学術大会（JHRS2019）
  • Invited