IgG4関連呼吸器疾患におけるアレルギー性炎症の解析と新規治療法の探求

• Project/Area Number: 19K08645
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 松井 祥子 富山大学, 学術研究部教育研究推進系, 教授 (40334726)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 洋 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (00322131) ; 伊藤 清亮 金沢大学, 附属病院, 医員 (10467110) ; 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (20361983) ; 早稲田 優子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (80536037) ; 山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90397224)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: IgG4関連疾患 / アレルギー性炎症 / 自然免疫

Outline of Research at the Start

IgG4関連呼吸器疾患では、アレルギー性鼻炎や気管支喘息症状を認めます。この炎症が、いわゆる気管支喘息などの好酸球性炎症と同様の病態なのか否か、また炎症を引き起こすきっかけとして、外界からの刺激による気道粘膜の損傷が関係しているのかどうか、などを探り、IgG4関連疾患の病状のコントロールや治療の糸口を見いだすことを研究目的とします。また同じような炎症反応を呈するマウスを使用して、炎症反応を制御する因子を探索することも計画しています。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、IgG4関連疾患（IgG4-RD）の呼吸器病変におけるアレルギー関連の病態解明を目的として、IgG4-RDの呼吸器病変におけるアレルギー性炎症に関連する免疫環境を探求し、LATY136F変異マウス(LATマウス:IgG4-RDのモデルマウスとして既報)を用いて、その制御因子を探索することを計画した。その結果、①ヒトIgG4-RD患者の検体組織（顎下腺・肺等）において、自然免疫関連のToll様受容体(TLR)であるTLR7/9の発現を確認した。②ヒトIgG4-RDの気管支肺胞洗浄液において、2型免疫反応（Th2）の活性化があることを報告したが、ヒトIgG4-RDの血清においてもIL-5、IL-13、IL-10、IL-21の有意な上昇を認め、全身性にTh2優位の病態とそれらの抑制性サイトカインの上昇があることを確認した。③IgG4-RDのアレルギー性炎症と線維化の関連を探るため、細胞外マトリックスであるペリオスチンに注目して、ヒト血中ペリオスチンを測定し、その上昇を確認した。④ヒト病変組織（顎下腺・肺・皮膚等）にて、ペリオスチンと線維芽細胞活性化能をもつガレクチン3の発現を検討した。その結果、ペリオスチンはいずれの病変部位でも発現を認めた。ガレクチンは肺において強発現を認めた一方で、腺組織での発現は比較的弱く、臓器間に差がある可能性が示唆された。④LATマウスにおけるペリオスチン発現の検討では、肺組織のペリオスチンの発現は週令に伴って強くなり、老化が生じる16週頃には減弱する傾向が認められた。
これらの結果から、IgG4-RDは全身性に強い2型炎症を認めており、ヒト及びマウス肺で発現を認めたペリオスチンは、アレルギー性炎症と線維化制御に関する指標となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The 2022 revised diagnostic criteria for IgG4-related respiratory diseases. (2023)
  • Author(s): Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Waseda Y, Iwasawa T, Johkoh T, Notohara K, Hebisawa A.
  • Journal Title: Resp Invest Volume: 61 Issue: 6 Pages: 755-759
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2023.06.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved Renal Function in Initial Treatment Improves Patient Survival, Renal Outcomes, and Glucocorticoid-Related Complications in IgG4-Related Kidney Disease in Japan. (2023)
  • Author(s): Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Sawa N, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Yamada K, Matsui S, Yasuno T, Masutani K, Nagasawa T, Takahashi H, Ubara Y, Yanagita M, Kawano M.
  • Journal Title: Kidney Int Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 52-63
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2023.10.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Respiratory lesions in IgG4-related disease: classification using 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria (2022)
  • Author(s): Komatsu M、Yamamoto H、Matsui S、Terasaki Y、Hebisawa A、Iwasawa T、Johkoh T、Baba T、Miyamoto A、Handa T、Tomii K、Waseda Y、Bando M、Ishii H、Miyazaki Y、Yoshizawa A、Takemura T、Kawabata Y、Hanaoka M、Ogura T、et al
  • Journal Title: ERJ Open Research Volume: 8 Issue: 3 Pages: 00120-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00120-2022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent advances in IgG4-related kidney disease (2022)
  • Author(s): Kawano Mitsuhiro、Saeki Takako、Ubara Yoshifumi、Matsui Shoko
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 33 Issue: 2 Pages: 242-251
  • DOI: 10.1093/mr/roac065
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The pronounced lung lesions developing in LATY136F knock-in mice mimic human IgG4-related lung disease (2021)
  • Author(s): Waseda Y, Yamada K, Mizuguchi K, Ito K, Watanabe S, Zuka M, Ishizuka T, Malissen M, Malissen B, Kawano M, Matsui S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: Mar 4; 16 (3) Issue: 3 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247173
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD (2021)
  • Author(s): Umehara H、Okazaki K、Kawa S、Takahashi H、Goto H、Matsui S、Ishizaka N、Akamizu T、Sato Y、Kawano M.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 31 Issue: 3 Pages: 529-533
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1859710
  • NAID: 40022596934
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical characteristics of immunoglobulin G₄-positive interstitial pneumonia (2021)
  • Author(s): Komatsu Masamichi、Yamamoto Hiroshi、Matsui Shoko、Terasaki Yasuhiro、Hebisawa Akira、Iwasawa Tae、Johkoh Takeshi、Baba Tomohisa、Miyamoto Atsushi、Handa Tomohiro、Tomii Keisuke、Waseda Yuko、Bando Masashi、Ishii Haruyuki、Miyazaki Yasunari、Yoshizawa Akihiko、Takemura Tamiko、Kawabata Yoshinori、Ogura Takashi
  • Journal Title: ERJ Open Research Volume: 7 Issue: 3 Pages: 00317-2021
  • DOI: 10.1183/23120541.00317-2021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypocomplementemia is related to elevated serum levels of IgG subclasses other than IgG4 in IgG4-related kidney disease. (2020)
  • Author(s): Fujisawa Y, Mizushima I, Yamada K, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Tsuge S, Hara S, Ito K, Fujii H, Takahashi H, Nomura H, Kawa S, Kawano M.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1709942
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impaired expression of innate immunity-related genes in IgG4-related disease: A possible mechanism in the pathogenesis of IgG4-RD (2020)
  • Author(s): Nakamura Takuji, Satoh-Nakamura Tomomi、Nakajima Akio、Kawanami Takafumi、Sakai Tomoyuki、Fujita Yoshimasa et al.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 30 (3) Issue: 3 Pages: 551-557
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1621475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotyping of IgG4-related diseases based on affected organ pattern: A multicenter cohort study using cluster analysis. (2020)
  • Author(s): Niwamoto T, Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Yoshifuji H, Abe H, MatsumotoH, Kodama Y, Chiba T, Seno H, Mimori T, Hirai T.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: in press Issue: 1 Pages: 235-240
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1703522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of the chemokine profiles in the bronchoalveolar lavage fluid between IgG4-related respiratory disease and sarcoidosis: CC-chemokine ligand 1 might be involved in the pathogenesis of sarcoidosis. (2019)
  • Author(s): Yamamoto H, Yasuo M, Komatsu M, Ushiki A, Hamano H, Hori A, Nakajima T, Uehara T, Fujinaga Y, Matsui S, Hanaoka M.
  • Journal Title: Cytokine Volume: 120 Pages: 125-129
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.04.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IgG4-related respiratory disease (2019)
  • Author(s): Matsui Shoko
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 29 Issue: 2 Pages: 251-256
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1548089
  • NAID: 40018921123
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Allergy in IgG4-related disease. (2023)
  • Author(s): Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Seto Z, Taka C, Imanishi S, Kambara K, Inomata M
  • Organizer: WAO Symposium Food and Respiratory Allergies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4-related respiratory disease: a retrospective study of 115 patients (2023)
  • Author(s): Matsui S, Yamamoto H, Minamoto S, Handa T, Waseda Y, Komatsu M, Okazawa S, Hebisawa A, Yamamoto M, Takahashi H, Umeda T, Origuchi T, Saeki T.
  • Organizer: ERS Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連疾患におけるアレルギーの臨床的検討 (2023)
  • Author(s): 松井祥子, 岡澤成祐, 徳井宏太郎，今西信悟, 神原健太, 猪又峰彦, 松井 悠
  • Organizer: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 難治性病態への治療戦略 IgG4関連呼吸器疾患の治療と課題 (2023)
  • Author(s): 松井祥子
  • Organizer: 第14回日本IgG4関連疾患学会学術集会
• [Presentation] Allergic airway inflammation in IgG4-related disease (2022)
  • Author(s): Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Taka C, Seto Z, Imanishi S, Kambara K, Inomata M, Tobe K, Komatsu M, yamamoto H.
  • Organizer: ATS 2022 International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan (2022)
  • Author(s): Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M.
  • Organizer: EULAR 2022 Congress. 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Respiratory lesions of IgG4-related disease classified by 2019 ACR/EULAR criteria (2022)
  • Author(s): Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Terasaki Y, Hebisawa A, Iwasawa T, Johkoh T, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii K, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Yoshizawa A, Takemura T, Kawabata Y, Ogura T, the Tokyo Diffuse Lung Disease Study Group
  • Organizer: ERS Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連呼吸器疾患115例の臨床的検討 (2022)
  • Author(s): 松井祥子, 山本 洋, 半田知宏, 早稲田優子, 源 誠二郎, 蛇澤 晶, 小松雅宙, 岡澤成祐, 山本元久, 髙橋裕樹, 梅田雅孝, 折口智樹, 佐伯敬子
  • Organizer: 第30回日本シェーグレン症候群学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連疾患Update: IgG4関連疾患の診断基準について (2022)
  • Author(s): 松井祥子
  • Organizer: 第42回日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会総会
  • Invited
• [Presentation] Allergy in IgG4-related disease (2021)
  • Author(s): Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Kambara K, Imanishi S, Taka C, Inomata M, Komatsu M, Yamamoto H, Tobe K
  • Organizer: The 25th Congress of the Asian pacific Society of Respirology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of circulatory and respiratory organs in IgG4-RD (2021)
  • Author(s): Matsui S
  • Organizer: The 4th International Symposium on IgG4-related Disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Quantitative chest analysis of igG4-related respiratory disease, multicentric Castleman’s disease, and sarcoidosis (2021)
  • Author(s): Niwamotpo T, Handa T, Matsui S, Yamamoto H, Komatsu M, Kawakami S, Fujinaga Y, Waseda Y, Minamoto S, Tanizawa K, Mori R, Yoshifuji H, Shiokawa M, Sakamoto R, Hirai T
  • Organizer: The 4th International Symposium on IgG4-related Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連呼吸器疾患診断基準の検討 (2021)
  • Author(s): 松井祥子, 小松雅宙, 山本 洋, 半田知宏, 早稲田優子, 源 誠二郎, 蛇澤 晶
  • Organizer: 第29回日本シェーグレン症候群学会
• [Presentation] Outcome of IgG4-related disease patients that did not receive glucocorticoid therapy. (2020)
  • Author(s): Matsui S, Okazawa S, Tokui K, Kambara K, Imanishi S, Taka C, Yamada T, Inomata M, Tobe K.
  • Organizer: ATS 2020 Virtual
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Seventeen cases of “IgG4-positive interstitial pneumonia” characterized by elevated serum IgG4 levels and IgG4-positive plasma cell infiltrations in the lungs. (2020)
  • Author(s): Komatsu M, Yamamoto H, Matsui S, Baba T, Miyamoto A, Handa T, Tomii Y, Waseda Y, Bando M, Ishii H, Miyazaki Y, Iwasawa T, Johkoh T, Yoshizawa A, Terasaki Y, Hebisawa A, TakemuraT, Kawabata Y, Hanaoka M, Ogura T.
  • Organizer: ERS international virtual congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連疾患とサルコイドーシスのBAL液中各種メディエーターに関する比較検討 (2019)
  • Author(s): 山本 洋, 安尾将法, 小松雅宙, 曽根原圭, 市山崇史, 牛木淳人, 花岡正幸, 本田孝行, 松井祥子
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] IgG4関連呼吸器疾患の診断確立までの軌跡とモデルマウスの作成 (2019)
  • Author(s): 早稲田優子, 松井祥子, 石塚 全
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Associations between Organ Involvements and Gender, Allergy, and Malignancy in 166 Patients with IgG4-related Disease (2019)
  • Author(s): Yoshifuji H, Shirakashi M, Kodama Y, Chiba T, Yamamoto M, Takahash H, Uchida K, Okazaki K, Ito T, Kawa S, Yamada K, Kawano M, Hirata S, Tanaka Y, Moriyama M, Nakamura S, Kamisawa T, Matsui S, Tsuboi H, Sumida T, Shibata M, Goto H, Sato Y, Yoshino T, Mimori T
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] IgG4関連疾患専用情報（読んでわかるIgG4）
  • URL: http://www.sugitani.u-toyama.ac.jp/hokekan/igg4/outline/