メガリンを基盤とするα-klotho、FGF23による新規リン代謝調節機構の解明
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19K08674
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | The University of Shiga Prefecture |
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Principal Investigator |
桑原 頌治 滋賀県立大学, 人間文化学部, 准教授 (70645209)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 近位尿細管 / エンドサイトーシス / リン代謝 / メガリン / 腎臓 / 輸送 / klotho |
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| Outline of Research at the Start |
１．細胞外全長型(可溶型)α-klothoが、血中あるいは糸球体濾過過程でKL1およびKL2断片に分断される機構の検証。蛍光標識体を用いて生体内におけるklothoの形態を検証する。
2．培養近位尿細管細胞を用いたリン取り込みに関する解析。培養細胞を用いて各種klothoの形態によるリン代謝調節へ与える影響を検討する。
3．培養近位尿細管細胞を用いたメガリン/NaPi2a/α-klotho/FGF23の複合体形成の解析。リン輸送体とklothoやFGF23が複合体を形成する可能性を検討する。
4. メガリン/NaPi2a/α-klotho/FGF23相互結合性の詳細の検討。複合体の立体構造解析。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病患者における血中リン濃度高値は生命予後を規定する因子である。そのため慢性腎臓病患者の血中リン濃度管理は重要な課題であるが、その調整機序はいまだに不明な点が多い。本研究課題では、腎臓の近位尿細管細胞に発現するエンドサイトーシス受容体であるメガリンを基盤とする新たな腎臓のリン代謝調節機構を明らかにすることが目的である。これまでに、このメガリンを欠損するマウスではリン代謝調節に関与する因子の代謝が変化していることを明らかにしてきた。特に老化関連因子であるアルファklothoの代謝に注目して研究を行った結果、多くのタンパク質の取り込みに関与するメガリンがアルファklothoの取り込みにも関与している可能性を発見した。アルファklothoは腎臓の遠位尿細管に強い発現を示すが、一方で腎臓におけるリン代謝は主に近位尿細管で行われるという、場所の矛盾を解き明かす発見である可能性がある。遠位尿細管に発現するアルファklothoは細胞外領域が切断され、血中を循環している。本研究課題の発見では、この血中の遊離型アルファklothoが糸球体をろ過した後に、メガリンを介して近位尿細管細胞でトラップもしくはエンドサイトーシスされる機序を明確にしたものである。またリンの再吸収に重要な役割を果たすリン輸送体、NaPi2aは必要に応じて近位尿細管細胞の膜表面からエンドサイトーシスされる機序が示されており、そのエンドサイトーシスにメガリンが関与する機序がある。本研究では、近位尿細管のメガリンに結合したアルファklothoがリン輸送体のエンドサイトーシスに関与する可能性を初めて示すものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究課題はコロナ禍と完全に時期が重なってしまっていた。その結果、満足に研究代表者が十分な研究時間の確保ができない状況が長く続いている。また共同研究者と地理的に離れているため、コロナ禍の移動制限などの障害が大きく、ディスカッションの面からも大きな不利益を受けたため遅れている。現在では対処を相談し、できる範囲で進めることができるようになってきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ねの課題は終えているため、残された培養細胞を用いた一部の課題に取り組み、再現性や新規データを確保する予定である。また次年度には論文投稿を予定しており、その相談を始めているところである。
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Report
(4 results)
Research Products
(4 results)
