TLR7制御によるSLEの病態解明と新規抗体治療薬の開発
| Project/Area Number |
19K08892
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (50318474)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | SLE / TLR7 / 新規治療 / 新規治療薬 / 可溶性TLR7 / 病態解明 |
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| Outline of Research at the Start |
全身性エリテマトーデス(Systemic lupus erythematosus,SLE)は、何らかの免疫異常によって皮膚、関節、腎臓などに全身の臓器障害が生じ、ステロイドを中心とした種々の免疫抑制剤の併用が治療に使用されているが、それらの副作用による障害や治療抵抗例が大きな課題である。これまでの研究結果から、SLEの病態形成にToll-like receptor7 (TLR7)とその下流シグナルが重要であることが判明している、本研究では、SLE患者におけるTLR７の発現とその制御効果の解析を行い、より効果的なSLE集団を見極め、副作用を最小限に、効果を最大にする抗TLR7抗体の開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
①当院の全身性エリテマトーデス(SLE)患者末梢血の単核球(PBMC)を用いて、数種類作成された抗TLR7抗体の中でより感受性と特異性が高い抗TLR7抗体をフローサイトメトリーで評価を行った。その中で、より特異性が高いと思われる3種類のモノクローナル抗体を用いて末梢血単核球の解析を行い、異なる免疫担当サブセットで発現を調べた。その結果、骨髄球系の細胞集団においてTLR7の発現がSLE患者で高いことを確認した。さらに好中球～単球サブセットにおいて高発現していることを確認した。いくつかのサブセットにおいては、細胞内のみならず、細胞表面にもTLR7の発現を認めたことを確認した。また、SLE患者保存血清を用いてSLE患者血清中の可溶性TLR7の発現をサンドイッチELISA法により解析した。SLE患者血清では健常者と比べて可溶性TLR7の発現は低い結果となった。これらのSLE患者の病態、病期、治療薬について臨床データと合わせて解析している。TLR8については、SLE患者と健常者では有意な差は認めなかった。
②SLEのモデルマウスに対する抗TLR7抗体投与による研究を同時に行っている。TLR7は通常は細胞内に存在しているが、前述のようにSLEでは細胞表面にも発現し、病態形成に影響している可能性があり、in vivoでの効果を確認した。その結果腎炎を著明に抑制し、生存率を延長させたことを確認し、論文として発表した。
今後抗ヒトTLR7抗体が新規治療薬として使用され有効性を示す可能性が期待できる。
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Report
(5 results)
Research Products
(47 results)
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[Journal Article] Clinical and Biomarker Responses to BI 655064, an Antagonistic Anti‐CD40 Antibody, in Patients With Active Lupus Nephritis: A Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled, Phase II Trial2023
Author(s)
Jayne D, Steffgen J, Romero-Diaz J, Bajema I, Boumpas D, Noppakun K, Amano H, Gomez HM, Satirapoj B, Avihingsanon Y, Chawanasuntorapoj R, Madero M, Naumnik B, Recto R, Fagan N, Revollo I, Wu J, Visvanathan S, Furie R
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Journal Title
Arthritis & Rheumatology
Volume: 75
Issue: 11
Pages: 1983-1993
DOI
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[Journal Article] Critical role for mucosal-associated invariant T cells as regulators and therapeutic targets in systemic lupus erythematosus2019
Author(s)
Murayama G, Chiba A, Suzuki H, Nomura A, Mizuno T, Kuga T, Nakamura S, Amano H, Hirose S, Yamaji K, Suzuki Y, Tamura N, Miyake S
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 29
Pages: 2681-2681
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 全身性エリテマトーデスの治療実態と変遷に関する後ろ向き観察研究2023
Author(s)
柳本悠佑, 箕輪健太郎, 吉田栄太郎, 浅沼優子, 西卓也, 牧山彩子, 草生真規雄, 松下雅和, 天野浩文, 山路健, 田村直人
Organizer
第67回日本リウマチ学会総会
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[Presentation] 全身性エリテマトーデス患者における生活の質,骨密度, 睡眠時間に関する検討:順天堂SLE前向きレジストリ研究(JUMP study)より2022
Author(s)
松下雅和, 小笠原倫大, 多田久里守, 草生真規雄, 箕輪健太郎, 安倍能之, 天野浩文, 塚原隆伊, 森本真司, 野澤和久, 松平蘭, 片桐彰, 山路健, 田村直人
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日本リウマチ学会総会・学術集会
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[Presentation] 日本人集団におけるXL9領域バリアントおよびHLA-DRB1*15:01と全身性エリテマトーデスの関連解析2022
Author(s)
川崎綾, 近藤裕也,藤本隆, 松本功, 草生真規雄, 天野浩文, 田村直人, 草薙恭圭, 伊藤健司, 住田孝之, 土屋尚之
Organizer
日本リウマチ学会総会・学術集会
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[Presentation] 本人集団におけるXL9領域バリアントおよびHLA-DRB1*15:01と全身性エリテマトーデスの関連解析.2022
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川崎綾, 近藤裕也,藤本隆, 松本功, 草生真規雄, 天野浩文, 田村直人, 草薙恭圭, 伊藤健司, 住田孝之, 土屋尚之
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第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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[Presentation] A study on the achievement of lupus low disease activity state and quality of life in patients with systemic lupus erythematosus: From the Juntendo University SLE prospective restry study.2020
Author(s)
Matsushita-M , Amano-H , Nozawa-K, Ogasawara-M, Tada-K, Kazuo-K, Kusaoi-M, Kawamoto-T, Minowa-K, Ando-S, Nemoto-T, Abe-Y, Hayashi-E, Murayama-G, Tsukahara-Y, Yamanaka-K, Morimoto-S, Yang-K, Matsudaira-R, Katagiri-A, Nakiri-Y, Takasaki-Y, Yamaji-K, Tamura-N
Organizer
The Annual European Congress of Rheumatology(EULAR)
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[Presentation] 全身性エリテマトーデス患者におけるループス低疾患活動状態の達成と生活の質に関する検討：順天堂SLE前向きレジストリ研究（JUMP study）より2020
Author(s)
松下雅和, 天野浩文, 野澤和久, 小笠原倫大, 多田久里守, 建部一夫, 草生真規雄, 河本敏雄, 箕輪健太郎, 安藤誠一郎, 根本卓也, 安倍能之, 林絵利, 村山豪, 塚原隆伊, 山中健次郎, 梁広石, 松平蘭, 片桐彰, 名切裕, 髙崎芳成, 山路健, 田村直人
Organizer
第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
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[Presentation] Mucosal-associated Invariant T Cells Can Be Therapeutically Targeted in Lupus.2019
Author(s)
Goh Murayama, Asako Chiba, Tomohiro Mizuno, Atsushi Nomura, Taiga Kuga, Hirofumi Amano, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
Organizer
85th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology, Atlanta, Georgia, Norvember8-13, 2019
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Int'l Joint Research
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