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Direct Autoantibody-mediated BBB rupture in SLE

Research Project

Project/Area Number 19K08918
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

Yoshiyuki Arinuma  北里大学, 医学部, 講師 (30527437)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords全身性エリテマトーデス / 血液脳関門 / 自己抗体 / NPSLE / タイトジャンクション / 神経精神ループス / 血液脳関門の破綻 / 脳血管内皮 / クローディン5 / アンギオテンシン変換酵素阻害剤
Outline of Research at the Start

全身性エリテマトーデスの中枢神経病変とりわけ精神症状発症の原因として、疾患の特徴である自己抗体のニューロンへの直接的結合とそれに伴うニューロンの障害が想定されている。しかしながらニューロンへの自己抗体の直接的アクセスには血液脳関門の透過性亢進に伴う全身循環から中枢神経への自己抗体の流入が必要である。本研究では自己抗体が脳血管内皮へ直接的に作用し、MMMP-2産生誘導とタイトジャンクション分解亢進が血液脳関門の障害を引く起こすかについて検討する。またMMP-2活性抑制作用のあるアンギオテンシン変換酵素阻害剤が自己抗体による血液脳関門の破綻を抑制するかについて検討し新たな治療介入の可能性を探る。

Outline of Final Research Achievements

We revealed that stimulation of vascular endothelial cell lines in vitro with anti-Sm antibodies, which are autoantibodies specific to systemic lupus erythematosus (SLE), leads to a decrease in claudin-5, a tight junction-consisting protein. Measurement of active MMP-2 in the culture supernatant of stimulated vascular endothelial cell lines with anti-Sm antibodies using zymography showed that the conversion to the active form of MMP-2 was promoted. Under the presence of a specific MMP-2 inhibitor, the decrease in claudin-5 was restored. Additionally, captopril, which has a pleiotropic effect inhibiting microglia and MMP-2, also restored the degradation of claudin-5. These findings suggest potential effects of autoantibodies on central nervous system disorders.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

SLE特異的自己抗体が直接的に血管内皮細胞に作用し、血液脳関門を破綻させる可能性を明らかとしたことは、SLE患者において中枢神経病変でも自己抗体を中心とした特異的免疫異常を是正することが治療の1つとなり得ることを明示している。さらにカプトプリルのようなマイクログリア抑制や血液脳関門の破綻の阻止に関わる複数の役割を持つ薬剤がSLEにおける中枢神経病変の免疫抑制療法に加え重要なメカニズムに基づく治療薬の1つになり得る可能性を示唆している。メカニズムに基づく分子としての治療ターゲットの1つが明らかとなったことは今後の病態解明、治療法の確立において非常に意義深いと考える。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2022 2019 Other

All Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] Captopril preventing blood brain barrier breach by anti-Smith antibody2023

    • Author(s)
      Yoshiyuki Arinuma, Kenji Oku, Kunihiro Yamaoka
    • Organizer
      KCR & LUPUS 2023
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Anti-Smith Antibody Stimulation to Endothelial Cells Directly Up-regulates MMP-2 Leading to Claudin-5 Degradation2022

    • Author(s)
      有沼良幸
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳血管内皮細胞におけるMMP-2発現上昇とclaudin-5減少に対する抗Sm抗体の直接作用2019

    • Author(s)
      有沼良幸
    • Organizer
      第63回日本リウマチ学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Remarks] 取り組んでいる研究

    • URL

      https://www.khp.kitasato-u.ac.jp/SKA/kougen/active/initiative.html

    • Related Report
      2019 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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