Role of Type 2 Innate Lymphoid Cells in Hepatic Glycogenesis

• Project/Area Number: 19K08972
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Fujimoto Masanori 千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (60835081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299) ; 永野 秀和 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (60788876) ; 横山 真隆 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20514871) ; 橋本 直子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (10724875)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: ILC2 / IL33 / GATA3 / 血糖 / 肝糖新生 / 糖新生 / 免疫 / 2型自然免疫細胞(ILC2) / IL-33

Outline of Research at the Start

新規免疫細胞である2型自然リンパ球(ILC2)は、白色脂肪の褐色脂肪化が報告されたが、肝臓などインスリン標的臓器におけるILC2の役割は明らかでない。申請者は、これまでにマウスより肝臓特異的なILC2の同定/単離に成功し、肝臓ILC2がIL-13を介して強力な糖新生抑制作用を発揮することを見出した。本研究では、肝臓ILC2/IL-13による糖代謝制御機構を解明するために、シグナル依存的GATA3転写複合体機能のメカニズムを明らかにすることを目的とする。肥満や糖尿病などの生活習慣病における肝臓ILC2のGATA3シグナルの制御を、新規糖尿病治療標的の候補と考え解析を進める。

Outline of Final Research Achievements

In diabetes and other lifestyle-related diseases, inflammation by immune cells has been reported to make the disease worse or better. Recently, ILC2, an immune cell, has been reported to improve metabolism in fat, and the applicant focused on the role of this cell in the liver. The liver releases stored glucose, which contributes to elevated blood glucose, and the applicant has shown that ILC2 suppresses the release of glucose and the elevation of blood glucose. Combining techniques such as a comprehensive analysis of total gene expression in individual cells (single cell RNA-Seq), he reported new properties of hepatocytes and ILC2.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

過去に開発された糖尿病治療薬は血糖が十分下がらないという重大な問題があり、新規治療薬の開発は緊急の課題である。申請者は、免疫細胞ILC2に注目し、様々な手法を組み合わせることでILC2から放出された物質（サイトカイン）が肝臓の細胞の酵素発現を抑えることで、糖新生を抑えるという現象を見出した。この現象はこれまで報告されておらず、新しい治療標的の候補として大いに期待できる。また、ILC2は様々な臓器や病態で役割を果たす細胞であり、その他の臓器及び病態でILC2の役割を検討するうえで本研究は大いに参考となりうる。本研究の成果は、今後様々な病態の新規治療薬の開発に貢献できる大きな可能性を秘めている。

Research Products

• [Presentation] 集学的治療により長期間Stable Diseaseを維持するstage IV副腎皮質癌の一例 (2021)
  • Author(s): 岡野公亮, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第２５回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤(ICI)による副腎不全(irAE)とステロイドの影響の鑑別に対する考察 (2021)
  • Author(s): 黒田裕太, 瀧由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 熊谷仁, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野啓, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第２５回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] グルココルチコイドによるポジティブフィードバックが示唆された周期性異所性ACTH症候群疑いの一例 (2021)
  • Author(s): 佐藤啓太, 五十嵐活志, 瀧由樹, 類家裕太郎, 石渡一樹, 内藤久美子, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 鈴木佐和子, 小出尚史, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第２５回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] ES細胞におけるDNA損傷応答シグナルとlncRNA~p53誘導型lncRNA群の同定とその機能 (2021)
  • Author(s): 山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] シングルセル解析から捉えた副腎性クッシング症候群の分子病態 (2021)
  • Author(s): 河野聡美, 村田和貴, 藤本真徳, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 橋本直子, 佐久間一基, 永野秀和, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] PA患者の診断における生理食塩水負荷2時間値の有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 黒田裕太, 瀧 由樹, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 藤本真徳, 永野秀和, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野 啓, 田中知明, 横手幸太郎
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 褐色細胞腫5例の腫瘍と正常副腎髄質のsingle cell RNA-seq解析 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 村田和貴, 中山哲俊, 田中知明
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Damaged intestinal stem cells are restored exclusively by daughter crypt cells that require ASCL2 and respond to Interleukin-11 (2021)
  • Author(s): 村田和貴, 藤本真徳, 高 躍, 宮 英博, 松田達磨, Zhahara Siti, 河野聡美, 宮本康基, 中山 哲俊, 横山真隆, 田中知
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] ヒトES細胞におけるp53誘導型長鎖非コードRNA(lncRNA)群の同定及び機能解析 (2021)
  • Author(s): 山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] Singlce Cell RNA-seq(scRNA-seq)・Omics解析を用いた肝臓ILC2による糖新生抑制作用の検討 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 山形一行, 村田和貴, 横山真隆, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 肝臓2型自然免疫細胞の血糖低下作用機序の検討 RNA-seq/ATAC-seq/GATA3-ChIP-seq/MASSを用いた統合解析 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 横山真隆, 姚 躍, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肝臓ILC2のGATA3を軸としたOMICS解析(single cell RNA-seq/Gata3-ChIP-seq/Gata3-MASS)と、肝臓ILC2の糖新生抑制作用の検討 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 横山真隆, 村田和貴, 姚 躍, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 当科でのエサキセレノン使用例87例の導入前後の臨床的特徴の後ろ向き検討血圧Responder 13例、Non-Responder 19例の比較と併せて (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 内藤久美子, 石渡一樹, 河野聡美, 石田晶子, 出口ハンナ, 鈴木佐和子, 小出尚史, 小野 啓, 田中知明, 横手
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 下垂体病変を伴う血管内大細胞型B細胞性リンパ腫の特徴とその病態 (2021)
  • Author(s): 内藤久美子, 鈴木佐和子, 五十嵐活志, 類家裕太郎, 石渡一樹, 石田晶子, 出口ハンナ, 藤本真徳, 小出尚史, 堀口健太郎, 池田純一郎, 田中知明, 横手 幸太郎
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 褐色細胞腫に合併した糖代謝異常の病態解析. (2021)
  • Author(s): 橋本直子, 藤本真徳, 樋口誠一郎, 永野秀和, 小出尚史, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 糖代謝調節における肝臓2型自然リンパ球の新たな機能的役割 (2019)
  • Author(s): 藤本真徳, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第92回内分泌学会学術集会
• [Presentation] 糖代謝調節における肝臓2型自然リンパ球の新たな機能的役割 (2019)
  • Author(s): 藤本真徳, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第56回臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 肝臓2型自然リンパ球の肝糖新生制御作用とその機序の検討 (2019)
  • Author(s): 藤本真徳, 横山正隆, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第40回日本肥満学会学術集会
• [Presentation] Hepatic Type 2 Innate Lymphoid Cells Suppress Gluconeogenesis via the IL-33/GATA3/IL-13 Axis (2019)
  • Author(s): Masanori Fujimoto, Koutarou Yokote, Tomoaki Tanaka
  • Organizer: American Diabetes Association’s 79th Scientific Sessions