Elucidation of pancreatic beta-cell mass regulation mechanism by glucokinase

• Project/Area Number: 19K08992
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Nakamura Akinobu 北海道大学, 医学研究院, 講師 (70552420)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: グルコキナーゼ / 膵β細胞 / 糖尿病

Outline of Research at the Start

2型糖尿病の病態の特徴の一つとして、進行性の膵β細胞量の低下があげられる。それゆえ、膵β細胞量の進行性低下を予防し、膵β細胞量を保持することが2型糖尿病の病態に即した治療として考えられる。グルコキナーゼは膵β細胞量調節機構に重要な役割を果たしているが、膵β細胞量の進行性低下に対するグルコキナーゼの影響は明らかでない。本研究において、グルコキナーゼの制御による膵β細胞量調節メカニズムの解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

One of the pathophysiological features of type 2 diabetes is the progressive decrease in pancreatic beta-cell mass. Therefore, prevention of the progressive decrease in beta-cell mass and maintenance of beta-cell mass are considered as therapeutics in type 2 diabetes. We aimed to elucidate the beta-cell mass regulation mechanism by glucokinase. As a result, administration of a glucokinase activator to a mouse model of obese diabetes did not increase insulin secretion and beta-cell mass. On the other hand, glucokinase inactivation improved glucose tolerance by maintaining beta-cell function and mass.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

グルコキナーゼ活性の抑制は、糖尿病病態下で認められる過剰な糖代謝を適正化するという膵β細胞overworkの軽減、すなわち「Beta cell rest」という概念に一致しており、膵β細胞を刺激してインスリンを分泌させることで血糖を低下させるという従来の方法と逆の発想による2型糖尿病治療へのアプローチであり、極めて創造性、新規性は高い。さらに本研究は、トランスレーショナルリサーチとして、将来的な臨床試験を含めた2型糖尿病の臨床応用に展開できることが大いに期待される。

Research Products

• [Journal Article] Glucokinase as a therapeutic target based on findings from the analysis of mouse models (2022)
  • Author(s): Nakamura Akinobu
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 69 Issue: 5 Pages: 479-485
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0742
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors on Pancreatic β-Cell Mass and Function (2022)
  • Author(s): Nakamura Akinobu
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 9 Pages: 5104-5104
  • DOI: 10.3390/ijms23095104
• [Journal Article] Glucokinase activation leads to an unsustained hypoglycaemic effect with hepatic triglyceride accumulation in db/db mice (2021)
  • Author(s): Kawata Shinichiro、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yang Kelaier、Shigesawa Ikumi、Yamauchi Yuki、Tsuchida Kazuhisa、Omori Kazuno、Takahashi Kiyohiko、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
  • Journal Title: Diabetes, Obesity and Metabolism Volume: 24 Issue: 3 Pages: 391-401
  • DOI: 10.1111/dom.14586
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glucokinase activation or inactivation: Which will lead to the treatment of type 2 diabetes? (2021)
  • Author(s): Nakamura Akinobu、Omori Kazuno、Terauchi Yasuo
  • Journal Title: Diabetes, Obesity and Metabolism Volume: 23 Issue: 10 Pages: 2199-2206
  • DOI: 10.1111/dom.14459
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucokinase is required for high‐starch diet‐induced β‐cell mass expansion in mice (2021)
  • Author(s): Tsuchida Kazuhisa、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yang Kelaier、Yamauchi Yuki、Kawata Shinichiro、Omori Kazuno、Takahashi Kiyohiko、Kitao Naoyuki、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Seino Yusuke、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 12 Issue: 9 Pages: 1545-1554
  • DOI: 10.1111/jdi.13532
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glucokinase Inactivation Paradoxically Ameliorates Glucose Intolerance by Increasing β-Cell Mass in db/db Mice (2021)
  • Author(s): Omori Kazuno、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Yamauchi Yuki、Kawata Shinichiro、Takahashi Kiyohiko、Kitao Naoyuki、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
  • Journal Title: Diabetes Volume: 70 Issue: 4 Pages: 917-931
  • DOI: 10.2337/db20-0881
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of dapagliflozin and/or insulin glargine on beta cell mass and hepatic steatosis in db/db mice (2019)
  • Author(s): Omori Kazuno、Nakamura Akinobu、Miyoshi Hideaki、Takahashi Kiyohiko、Kitao Naoyuki、Nomoto Hiroshi、Kameda Hiraku、Cho Kyu Yong、Takagi Ryo、Hatanaka Kanako C.、Terauchi Yasuo、Atsumi Tatsuya
  • Journal Title: Metabolism Volume: 98 Pages: 27-36
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2019.06.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵β細胞量保持を目指した2型糖尿病の治療戦略 (2022)
  • Author(s): 大森一乃、中村昭伸
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルコキナーゼの抑制が2型糖尿病病態下の膵β細胞量を保持する (2022)
  • Author(s): 大森一乃、中村昭伸、三好秀明、山内裕貴、川田晋一朗、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内康夫、渥美達也
  • Organizer: 第35回日本糖尿病・肥満動物学会
• [Presentation] グルコキナーゼ活性化薬の長期投与に伴う血糖降下作用の消失機序の解明 (2022)
  • Author(s): 川田晋一朗、中村昭伸、三好秀明、山内裕貴、土田和久、大森一乃、高橋清彦、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内康夫、渥美達也
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術集会
• [Presentation] Improved mitochondrial function by luseogliflozin prevents pancreatic beta-cell damage. (2021)
  • Author(s): Yamauchi Y, Nakamura A, Yokota T, Takahashi K, Kawata S, Tsuchida K, Omori K, Nomoto H, Kameda H, Cho KY, Anzai T, Tanaka S, Terauchi Y, Miyoshi H, Atsumi T.
  • Organizer: 81st Scientific Sessions for American Diabetes Association.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルコキナーゼの制御が膵β細胞量に与える影響 (2021)
  • Author(s): 中村昭伸、寺内康夫
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] モデル動物を用いた2型糖尿病治療法の確立に向けた研究 (2021)
  • Author(s): 中村昭伸
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会研究奨励賞受賞講演
  • Invited
• [Presentation] db/dbマウスを用いたグルコキナーゼ活性化薬の血糖降下作用消失機序の解明 (2021)
  • Author(s): 川田晋一朗、中村昭伸、三好秀明、重沢郁美、山内裕貴、関崎知紀、土田和久、大森一乃、高橋清彦、北尾直之、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内康夫、渥美達也
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 膵β細胞グルコキナーゼの抑制が肥満2型糖尿病モデルマウスの膵β細胞機能・量を保持する (2021)
  • Author(s): 中村昭伸、大森一乃、三好秀明、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内康夫、渥美達也
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
• [Presentation] Glucokinase haploinsufficiency ameliorates glucose intolerance by increasing beta-cell mass in db/db mice (2020)
  • Author(s): Kazuno Omori, Akinobu Nakamura, Hideaki Miyoshi, Shinichiro Kawata, Kiyohiko Takahashi, Hiroshi Nomoto, Hiraku Kameda, Kyu Yong Cho, Yasuo Terauchi, Tatsuya Atsumi
  • Organizer: 56th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グルコキナーゼ活性化薬の長期投与に伴う血糖降下作用の消失機序の解明 (2020)
  • Author(s): 川田晋一朗、中村昭伸、土田和久、大森一乃、高橋清彦、野本博司、亀田啓、曺圭龍、寺内 康夫、三好秀明、渥美達也
  • Organizer: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] Effects of dapagliflozin and/or insulin glargine on beta cell mass and hepatic steatosis in db/db mice. (2019)
  • Author(s): Omori K, Nakamura A, Miyoshi H, Takahashi K, Kitao N, Nomoto H, Kameda H, Cho KY, Terauchi Y, Atsumi T.
  • Organizer: American Diabetic Association’s 79th Scientific Sessions.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Reduced hypoglycemic property of glucokinase activator by longitudinal administration in db/db mice. (2019)
  • Author(s): Kawata S, Nakamura A, Miyoshi H, Tsuchida K, Omori K, Takahashi K, Kameda H, Cho KY, Terauchi Y, Atsumi T.
  • Organizer: 55th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SGLT2阻害薬またはインスリンによる血糖降下作用が膵β細胞量および肝脂肪化に与える影響 (2019)
  • Author(s): 大森一乃、中村昭伸、三好秀明、川田晋一朗、土田和久、高橋清彦、寺内 康夫、渥美達也
  • Organizer: 第56回臨床分子学会年次学術集会
• [Presentation] SGLT2阻害薬またはインスリンによる血糖降下作用が肝脂肪化に与える影響 (2019)
  • Author(s): 大森一乃、中村昭伸、三好秀明、川田晋一朗、土田和久、高橋清彦、寺内 康夫、渥美達也
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会