Altered neurovascular network in type 2 diabetes and its repair
| Project/Area Number |
19K09036
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
八木橋 操六 東邦大学, 医学部, 教授(寄付講座) (40111231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水上 浩哉 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00374819)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / 膵島血管 / 膵島神経 / 病理変化 / 膵島病理 / 自律神経 / 微小血管 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病では膵島に分布する毛細血管や自律神経も同じように障害を受け、膵島病変を進展させることが推定されるがこれまで糖尿病での膵島細小血管障害、神経障害の病理・病態、およびその進展に関する情報は極めて少ない。2型糖尿病でのβ細胞減少やインスリン抵抗性状態と膵島神経・血管構築の異常との関連を解析し、かつ治療によるその介入を試みることは2型糖尿病の病態を改善させる新しい治療法の探索へとつながる。本研究では、ヒトおよびラットでの2型糖尿病の膵島での神経・血管構築異常を明確にし、因果関係を含めた糖尿病病態との関連を解析する。また、病理変化に関与する因子を明らかにし治療による可逆性の有無について検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病の臨床的特徴はインスリン分泌低下あるいはインスリン作用の不足に基づく高血糖とされる。近年の研究から、インスリン分泌低下が膵β細胞でのインスリン分泌能の障害という機能的異常よりもむしろ膵島β細胞の絶対的な減少で示される病理学的背景によるものであることが示されてきた。すなわち、糖尿病早期の可逆的段階であるインスリン分泌異常を経て、β細胞のアポトーシスによる脱落や、β細胞からα細部やδ細胞などへの細胞変換（脱分化）から、7割以上のβ細胞減少に至るという動的な過程が明らかとなりつつある。2型糖尿病は遺伝因子と環境因子が相互に関与し発症するものと考えられているが、その病態は単一なものではなく、合併症の急速進展を呈する例や、逆に合併症が起こりづらい例など多様な病態を示すものであり、その病型についても現在体系化が試みられている。
本研究の申請者は、膵島内での血管構築や神経分布の違いが、2型糖尿病の各種病態の多様性に関与するとするという仮説を提唱している。その仮説を実証する目的から、本研究ではヒト2型糖尿病者の剖検例から得られた膵組織、および2型糖尿病動物モデルを用いて、膵島内神経および血管構築異常を明らかにするよう試みた。またそれらの膵島内血管・神経変化が高血糖状態、合併症併発などの臨床情報といかに関連するかを検討した。
研究成果として、ヒト2型糖尿病では高度な膵島内血管構築変化がみられ、とくに周皮細胞の脱落、小血管壁肥厚を示す例でアミロイド沈着、β細胞量減少が高度にみられた。高度例では心筋梗塞など血管合併症を高頻度に示した。一方で血管変化の軽度例ではβ細胞も比較的保たれていた。神経分布はヒトでの検索は検出困難で、糖尿病db/dbマウスを用いて行なった。その結果、神経線維減少が、高血糖の高度例で顕著であった。以上、2型糖尿病の多様性の背景に膵島病理変化があることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本プロジェクトは、全国的にコロナ感染が蔓延し、外出や移動など制限され、研究室での勤務も制限された時期に該当し、その進展はやや遅れた。ヒト糖尿病の膵組織は、研究室で蓄積されており十分な検討ができたが、比較検討のための均衡のとれたコホート解析のための症例数には予測以上の期間が必要であった。一方、動物実験に関しても動物搬入の遅れ、実験実施のための試薬搬入の遅延などみられ、実験計画が遅れた。しかしながら、病理標本の解析や、形態計測の実施など、徐々に実施回復がみられ、実験仮説の実証や、ある程度の結論を導くことが可能であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト2型糖尿病の膵組織の病理学的検討では、これまで加齢、BMI、死因などの関連について重点的に検討してきた。しかしながら、限られた症例数での検討であり統計解析のパワーに関しては十分とはいえなかった。そこで、より症例数を増やすことによる研究成果の再現性、普遍性について検証を重ねる予定である。さらに、日本人が欧米化する環境にある段階で、日米での人種差の特徴についてもまとめるよう研究プロジェクトを計画中である。一方、動物実験ではヒト糖尿病の結果から得られた膵島支配血管・神経支配の関与について、1型糖尿病、2型糖尿病それぞれの適切な動物モデルを用いて、観察研究、介入研究を実施する予定である。この研究による成果から、糖尿病でのより適切な治療、とくに個別化治療の大幅な改善が得られるよう期待したい。
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Report
(4 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Diabetes in humans activates pancreatic stellate cells via RAGE in pancreatic ductal adenocarcinoma.2022
Author(s)
Uchida C, Mizukami H, Hara Y, Saito T, Umetsu S, Igawa A, Osonoi S, Kudoh K, Yamamoto H, Yagihashi S, Hakamada K
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 22
Issue: 21
Pages: 11716-11716
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibitory effects of xanthine oxidase inhibitor, topiroxostat, on development of neuropathy in db/db mice2021
Author(s)
Takhashi K, Mizukami H, Osonoi S, Ogasawara S, Hara Y, Kudoh K, Takeuchi Y, Sasaki T, Daimon M, Yagihashi S
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 155
Pages: 105392-105392
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Diabetes, an independent poor prognostic factor of non-B non-C hepatocellular carcinoma, correlates with dihydropyrimidinase-like 3 promoter methylation.2020
Author(s)
Umetsu S, Mizukami H, Saito T, Uchida C, Igawa A, Kudo K, Itabashi C, Osonoi S, Danyang G, Sasaki T, Yagihashi S, Hakamada K.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 1156-1156
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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