心内膜の線維化に着眼した心線維化メカニズムの解明とその治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	19K09238
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	嶋田正吾東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70812452)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小野稔東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40270871) 平田康隆東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70562601) 小前兵衛東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50788883)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	心内膜線維弾性症 / ラット異所性心移植 / 異種心移植 / 異所性心移植 / 内皮間葉移行 / 心線維化 / 拡張障害
Outline of Research at the Start	心内膜線維弾性症(EFE)は一部の先天性心疾患に合併し、左室心内膜の線維化を起こし予後不良な疾患である。これまでその発症機序は不明であったが、私たちは世界に先駆けて幼若ラットを用いたEFE動物モデルの作成に成功した。またこのモデルの解析を通して、幼若心内皮細胞が力学的ストレスに反応して間葉系細胞に分化(内皮間葉移行, endMT)し、EFE発症に関与していることを発見した。心内皮細胞と心線維化の関係については未だ未知の領域であり、この発見は意義深い。本研究では、EFE動物モデルを用いてendMTを引き起こす血行力学的因子の解明およびendMT阻害薬を用いたEFE治療の可能性について検討する。
Outline of Annual Research Achievements	心内膜線維弾性症動物モデル作成のための準備として、以下の順で動物実験の手術手技を確立し、かつその評価をエコーおよび摘出後の組織学的検査によっておこなった。 ①ラット異所性心移植モデル(成獣ドナー+成獣レシピエント)、②ラット異所性心移植大動脈弁閉鎖不全モデル(成獣ドナーに大動脈弁閉鎖不全を導入+成獣レシピエント)、③ラット・ウサギ異種異所性心移植モデル(幼弱ウサギドナー+成獣ラットレシピエント)、④ラット・ウサギ異種異所性心移植モデル(幼弱ウサギドナー+成獣免疫不全ラットレシピエント) ①②については、手技の確立に至ったが、③④については、幼弱ウサギドナー心が非常に脆弱であり、移植後出血が多いという問題の克服に時間を要した。④については、免疫不全ラットが麻酔や手術侵襲に耐えられないという問題があり、手術手技や術後管理の工夫を要した。幼弱ウサギドナーに大動脈弁閉鎖不全を導入し、免疫不全ラットレシピエントに移植する動物モデル確立が目標であるが、ドナー心の脆弱性のため、大動脈弁閉鎖不全の導入は困難と考えている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason COVID-19流行により、学内動物実験施設の使用停止期間があり、その間動物実験をおこなうことができなかったため。
Strategy for Future Research Activity	これまでの動物実験で作成したモデルには新規性があり、論文投稿の準備を進めている。