肺癌EGFR compound mutationにおけるアレル特異性と薬剤感受性
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19K09296
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
横井 左奈 千葉県がんセンター(研究所), 遺伝子診断部, 部長 (30372452)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯笹 俊彦 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, 元病院長 (10272303)
岩田 剛和 千葉県がんセンター(研究所), 呼吸器外科, 部長 (30586681)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺癌 / EGFR |
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| Outline of Research at the Start |
EGFR活性化型変異陽性肺がんはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に感受性を示す。しかしTKI治療後約1年で再発する症例が多く、治療抵抗性機構としてEGFR遺伝子に新たにT790M変異が加わることが知られている。このようにEGFR遺伝子の複合型変異は、活性化型変異にTKI治療による耐性変異が付加して生じると考えられてきた。しかし我々は、EGFRの複合変異にはさまざまな変異の組み合わせがあり、TKI治療歴のない症例にも認められることを発見した。本研究では、TKI治療歴のない肺腺がんに生じたEGFR複合変異に着目し、変異のアレル特異性とTKI感受性の関係およびがん化への寄与を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFR遺伝子は、エクソン19の欠失型変異やエクソン21のL858R変異が生じると活性化型となる。EGFR活性化型変異陽性肺がんはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に感受性を示す。しかしTKI治療後約1年で再発する症例が多く、治療抵抗性機構としてEGFR遺伝子に新たにT790M変異が加わることが知られている。このようなEGFR遺伝子の複合型変異は、活性化型変異にTKI治療による耐性変異が付加して生じると考えられてきた。しかし我々は、EGFRの複合変異にはさまざまな変異の組み合わせがあり、TKI治療歴のない症例にも認められることを発見した。
本研究では、TKI治療歴のない肺腺がんに生じたEGFR複合変異に着目し、変異のアレル特異性とTKI感受性の関係およびがん化への寄与を明らかにすることを目的とする。
本研究の成果として、肺がん臨床検体1544検体のEGFR遺伝子の配列決定により、EGFRの複合変異を有する症例を同定した。これらのうち、最も頻度が高いEGFR複合変異は、エクソン21レアバリアントと同一エクソン内のL858Rがcis位に配置する組み合わせであった。驚くべきことに、ほとんどの症例でレアバリアントは生殖細胞系列由来であり、L858Rは体細胞由来からなる複合変異であった。この複合変異を有する症例には、若年発症例や、2個以上の原発性腫瘍に罹患している多発肺がん、もしくは重複がんが多いことから、このレアバリアントは肺がん易罹患性に関わると考えられる。そこで、この複合変異を有する各症例につき、TKI治療歴とその最良総合効果判定、予後の追跡調査を行った。その結果、このレアバリアントとL858Rの複合変異をcis位に有する症例ではTKI感受性が低下していた。一方、これらの変異をtransに有する症例では、感受性の低下は認められなかった。
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Report
(5 results)
Research Products
(3 results)
