| Project/Area Number |
19K09397
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
石崎 泰令 (石崎 秦令) 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60368941)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉富 修 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (30380926)
関野 元裕 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (40380927)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 敗血症性心筋症 / SERCA2a / 敗血症 / ホスホランバン / 拡張障害 / リアノジン受容体 / SERCA2A / 敗血症性心筋障害 / 心筋細胞内Ca輸送 / 豚敗血症生体モデル |
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| Outline of Research at the Start |
近年、敗血症性心筋症の概念が提唱され、心筋拡張障害が敗血症性ショックの独立した予後予測因子であることが報告されている。その機序については心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が注目されている。一方、心筋細胞ではSERCA2aとその制御因子PLNが、細胞内Ca2+濃度の調節を担っている。不全心ではSERCA2a活性化が、心筋収縮能・弛緩能促進をもたらすことが明らかとなり、標的とする新規治療薬の開発が注目されている。本研究では豚敗血症モデルでSERCA2a・PLNに作用する薬剤が敗血症性心筋症に与える影響と機序を明らかにする事により、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の確立を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、敗血症性心筋症の概念が提唱されて、心筋拡張障害が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子であることが報告されている。その機序についてまだ明確な結論は得られていないが、心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が注目されている。一方、心筋細胞においてCa2+ポンプATPase （SERCA2a）とその制御因子であるホスホランバン（Phospholamban: PLN）は、筋小胞体膜を介した細胞内Ca2+濃度の調節を担っている。不全心において、SERCA2a機能の活性化は、心筋収縮能増強および弛緩能促進をもたらすことが明らかとなり、SERCA2a－PLN系を標的とする新規心不全治療薬の開発が注目を集めている。しかし、敗血症心筋とSERCA2a－PLN系の関連についてはまだ不明な点が多い。本研究では、ブタ敗血症モデルを用いて、SERCA2aおよびPLNに作用する薬剤が敗血症性心筋症に与える影響およびその発生機序を明らかにすることを目的とする。
SERCA2a－PLN系による細胞内Ca2+濃度調節と敗血症性心筋拡張障害の関わりを明らかにすることにより、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の基礎を確立できると考えた。豚敗血症モデルを作製し、拡張障害に効果あると考えられる化合物を投与予定であったが、豚敗血症性心筋症モデルへの再現性が低く、その原因究明を行った。いくつかの検討の結果、実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが判明した。その為、対象動物モデルをラットへ変更したが、購入した機器の不具合で計測ができず、機器の再設定中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
豚敗血症性心筋症モデルへの再現性が低く、その原因究明を行った。いくつかの検討の結果、実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが判明した為、ラットモデルを採用したが、機器の設定が上手くいっていないことが判明し、現在、再設定を購入業者に依頼している。
また動物モデルをラットに変更したことに伴って、機器の調整や新規購入をしたが、COVID-19パンデミックの影響で物流が滞り実験物品や機材を手に入れることが困難であった、また東京・大阪の業者の立ち入りが厳しく制限され、思うように実験を進めることができていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
前述のごとく、いくつかの検討の結果、我々の可能な実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが、判明した。その為、対象動物モデルをラットへ変更した。ラットで敗血症性心筋症モデルを作製してラット用のP-Vループ測定キットで測定を開始したが、購入した機器の設定が上手くいっていないことが判明したので、現在、PVループ測定機器の調整を依頼中である。
現在、業者にうまく計測できない原因を調査してもらっているが、測定できるようになり次第、実験再開しデータを計測する予定である。
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