PET/CTを活用した免疫チェックポイント阻害剤の血液バイオマーカーの同定

• Project/Area Number: 19K09676
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中井川 昇 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (00237207)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (00260787) ; 近藤 慶一 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (80363836)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 腎細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍マーカー / 進行性腎細胞癌 / FDG PET/CT / 血液マーカー / 血液バイオマーカー

Outline of Research at the Start

私達はFDG PET/CTを用いることで免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブの腎細胞癌に対する抗腫瘍効果をリアルタイムで観察できる可能性があることを報告してきました。そこで、FDG PET/CTによって評価した腎癌患者の血液を解析し、ニボルマブによる抗腫瘍効果をリアルタイムに診断できる血液バイオマーカーを同定し、簡便、低コスト、早期に効果判定をする方法を確立するとともに、抵抗性獲得を誘導する蛋白を同定することで効果予測法を確立し、最終的には免疫チェックポイント阻害剤に対する抵抗性獲得メカニズムを標的とした新たな治療法を開発し、進行性腎細胞癌患者の治療成績の向上に繋げたいと考えています。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブを投与した進行性腎癌患者を対象にFDG PET/CTによって抗腫瘍効果の判定が可能であるか検証するとともに、同時に採取した血液を解析することによって、①ニボルマブの抗腫瘍効果をリアルタイムに診断できる血液バイオマーカーを同定し、簡便、低コスト、早期に効果判定をする方法を確立し、②抵抗性獲得を誘導する蛋白を同定することで効果予測法を確立し、③最終的に免疫チェックポイント阻害剤に対する抵抗性獲得メカニズムを標的とした新たな治療法の開発に繋げ、進行性腎細胞癌患者の治療成績の向上を目指す。ニボルマブを投与された腎細胞癌患者のFDG PET/CTによる評価を開始したところ、少数の検討ではあるが治療開始前と比較し治療開始後1か月目にFDGの集積が上昇している腎癌病変は4か月目のCT評価においてその腫瘍径が縮小する傾向にあることを明らかにした。FDGの集積の上昇は癌組織内に存在する細胞のブドウ糖の取り込みの亢進を意味するものであること、ニボルマブはT細胞上に存在するPD-1蛋白と結合することによって疲弊化したT細胞を活性化させ抗腫瘍効果を発揮すると考えられていることから、今回確認された1か月目のFDGの集積上昇は活性化したT細胞においてGLUTを介したブドウ糖の取り込みの亢進を示しているものと推測された。症例数の集積を進めこの傾向が正しいものであるか解析を進めると同時に、血液サンプルを用いた新規マーカー候補の同定作業を進めている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

少数の症例を対象とした解析ではあるが、既存の血液検査項目に加え、新たに免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果をリアルタイムに診断する血液バイオマーカーとなりうる候補を同定している。なお、予想していた症例数の蓄積が進んでいないため、血液サンプルを用いた解析が予定通り行われていない。当初の計画ではニボルマブ単剤投与を行う腎細胞癌患者を対象としてFDG PET/CTによる評価と血液サンプルの採取を予定していたが、2種の免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせたニボルマブ・イピリムマブ併用療法、免疫チェックポイント阻害剤と分子標的治療薬を組み合わせたパゾパニブ・アキシチニブ併用療法、アベルマブ・アキシチニブ併用療法、ニボルマブ・カボザンチニブ併用療法が相次いで未治療の腎細胞癌患者に対する保険適応に認められたことによって、ニボルマブ単剤投与の対象となる腎癌患者数が予想よりも減少していることと、新型コロナ感染拡大に伴い、薬物療法を目的とした進行性腎細胞癌患者の紹介数自体が予想よりも大きく減ったことが原因として考えられる。

Strategy for Future Research Activity

症例数の蓄積をさらに進めていく努力を続けるが、現状ではその数に限りがあると思われる。そこで、現時点でバイオマーカー候補として上がってきた数種の血中蛋白の機能の解析をさらに進めていく。実際のヒト腎癌組織内における発現、経時的変化、分布を観察する。標的蛋白の動的変化と機能を観察するためにヒト腎癌の組織培養システムの確立を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Early assessment with 18F-2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography to predict short-term outcome in clear cell renal carcinoma treated with nivolumab (2019)
  • Author(s): Tabei T, Nakaigawa N, Kaneta T, Ikeda I, Kondo K, Makiyama K, Hasumi H, Hayashi N, Kawahara T, Izumi K, Osaka K, Muraoka K, Teranishi JI, Miyoshi Y, Yumura Y, Uemura H, Kobayashi K, Inoue T, Yao M.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 19 Issue: 1 Pages: 298-298
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5510-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 進行性腎細胞癌における 治療の現状と今後の展望 (2019)
  • Author(s): 中井川昇
  • Organizer: 第107回日本泌尿器科学会総会
  • Invited