Role of extracellular acidity on tumor heterogeneity
| Project/Area Number |
19K10074
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Ohu University |
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Principal Investigator |
加藤 靖正 奥羽大学, 歯学部, 教授 (50214408)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 豊信 奥羽大学, 歯学部, 教授 (10382756)
鈴木 厚子 奥羽大学, 歯学部, 講師 (90405986)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | AP-1 / SPARC / 酸性細胞外pH / メタボローム |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は、好気的な条件下でも解糖系に依存したエネルギー産生を行うというWarburg効果により細胞外pH (pHe)は酸性を示す。私達は酸性pHeが転移能獲得に寄与する微小環境因子であることを提唱している。本研究では、酸性pHeへの馴化により獲得した性質の詳細と、正常細胞との相互作用について、まず、RNAシークエンスによる網羅的解析を行う。特に骨芽細胞分化や脂肪細胞分化とがん細胞との関連性について検討する。さらにがん細胞に対する恒常的乳酸曝露により獲得する性質についても同様な検索を試みる。本研究によりがんの不均一性の新たな側面を理解し、がん治療成績向上への一助とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達は、がん細胞が構築する酸性細胞外環境は、亢進した解糖系による糖代謝の結果としてのみならず、がん細胞自身を刺激するオートクライン／バラクラインで構築される微小環境因子という仮説の基に検討している。本課題では、この酸性微小環境ががんの不均一性をつくりだす環境因子であることを立証するものである。今年度は、細胞外マトリックスであるSPARC（オステオネクチン）が酸性pHシグナルへの関与において興味ある知見を得た。SPARCは骨髄間葉系細胞において、脂肪細胞への分化を抑制することによって、骨芽細胞分化へコミットさせた。この作用は、細胞外に放出されたSPARCのみで観察された。骨髄間質細胞をSPARCで刺激するとAP-1活性が低下したが、30%程度の活性は維持された。リコンビナントのSPARCとc-Fosが直接結合することが無細胞系で確認された。従ってSPARCはc-Fosのデコイカウンターパートとして機能していると考えられた。骨髄間質細胞では、SPARCは他のFOS関連因子であるFra-1やFra-2、ΔFosBには結合せず、これらがAP-1を構成する比率を維持させていたと考えられた。これらのことから、がん細胞が分泌するSPARCは骨髄間質細胞の脂肪細胞分化への抑制を介して造骨性骨転移に関与していることが示唆された。一方、SPARCを高発現しているB16-BL6メラノーマ細胞は、酸性pHによりMMP9が誘導されたが、その機構にはNF-kBの活性化が主体で、AP-1は関与しなかった。ホルボルエステルでAP-1を活性化させてもMMP9は誘導されなかった。他の研究結果では酸性pHによるAP-1の活性化も報告されていることから、SPARCは酸性環境下での転写制御に関与することが示唆され、がんの不均一性に寄与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19感染拡大と2022年の春に起きた震度6弱の地震被害の影響
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪細胞への分化制御とこれまでのメタボローム解析結果を精査し、がん細胞のエネルギー代謝の観点からがんの不均一性の理解を進める。
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Report
(4 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] GPRC5B (G protein-coupled receptor class C group 5 member B) suppresses glucose starvation-induced apoptosis in head-and-neck squamous cell carcinoma2023
Author(s)
Kanamori K, Ozawa S, Iwabuchi H, Ikoma T, Suzuki K, Tanaka K, Yoshimura-Sawai N, Abe T, Kato Y, Hata R-I, Kobayashi M
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Journal Title
Biomedical Research
Volume: 44
Issue: 1
Pages: 1-7
DOI
ISSN
0388-6107, 1880-313X
Year and Date
2023-01-25
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Nucleic acid-triggered tumoral immunity propagates pH‐selective therapeutic antibodies through tumor‐driven epitope spreading2022
Author(s)
Furuya G, Katoh H, Atsumi S, Hashimoto I, Komura D, Hatanaka R, Senga S, Hayashi S, Akita S, Matsumura H, Miura A, Mita H, Nakakido M, Nagatoishi S, Sugiyama A, Suzuki R, Konishi H, Yamamoto A, Abe H, Hiraoka N, Aoki K, Kato Y, Seto Y, Yoshimura C, Miyadera K, Tsumoto K, Ushiku T, Ishikawa S
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 114
Issue: 1
Pages: 321-338
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The importance of developing therapies targeting the biological spectrum of metastatic disease2019
Author(s)
Zijlstra A, Von Lersner A, Yu D, Borrello, B, Oudin M, Kang Y, Sahai E, Fingleton B, Stein U, Cox T, Price J, Kato Y, Welm A, Aguirre-Ghiso J
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Journal Title
Clinical and Experimental Metastasis
Volume: 36(4)
Issue: 4
Pages: 305-309
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] C-X-C Motif Chemokine Ligand 14 is a Unique Multifunctional Regulator of Tumor Progression. International Journal of Molecular2019
Author(s)
Xiao-Yan Yang,Shigeyuki Ozawa, Yasumasa Kato, Yojiro Maehata, Kazuhito Izukuri1, Takeharu Ikoma, Keisuke Kanamori, Tetsu Akasaka, Kenji Suzuki, Hiroshi Iwabuchi, Shun-Ichi Kurata, Iyoko Katoh,, Takashi Sakurai, Tohru Kiyono, Ryu-Ichiro Hata
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 20
Issue: 8
Pages: 1872-1872
DOI
Related Report
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