Effect of excessive cholesterol intake on the development of non-alcoholic fatty liver and hepatocellular carcinoma

• Project/Area Number: 19K11743
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: Miyake Teruki 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (80573659)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: コレステロール摂取 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝発癌 / 発癌 / 肝臓癌 / コレステロール

Outline of Research at the Start

コレステロール摂取については、摂取量と血液検査値の関連を示す根拠がないことから、米国ではコレステロール摂取制限をなくす声明が行われた。しかし、疫学研究からコレステロール過剰摂取は脂肪肝を増悪させ、肝硬変や肝臓癌のリスクを上昇させることが報告されている。本研究では、動物実験と臨床検体の解析から、コレステロール過剰摂取が非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の増悪と発癌に及ぼす影響を明らかにし、そのメカニズムを脂質代謝の側面から解明する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined mice fed with a high cholesterol-containing high fat diet to elucidate the effects of excessive cholesterol intake on the pathophysiology of non-alcoholic fatty liver disease. Excessive cholesterol intake increased expression of CYP7A1 and decreased expression of CYP27A1 in the liver, and affected the metabolism of bile acids. These changes altered the bile acid fractionation and gut microbiota, and increased the deposition of triglycerides and cholesterol in the liver,
Additionally, prolonged excessive cholesterol diet load exacerbated hepatitis and liver fibrosis, and caused hepatocarcinogenesis. Limiting dietary cholesterol intake might be important to prevent the deterioration of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年疫学研究や動物実験でコレステロール摂取により脂肪沈着の増強や肝炎、線維化の増悪が報告され、脂肪性肝疾患の病態進展におけるコレステロール代謝の重要性が認識され始めている。従来、コレステロールは動脈硬化性疾患との関連が強いため、心筋梗塞、脳梗塞のリスクをもとに管理目標が設定されている。また、食事からのコレステロール摂取量と血中コレステロール値の関連を示す根拠がないため、コレステロール摂取制限に対する意識が低下している。しかし、肝疾患ではコレステロール過剰摂取が肝硬変、肝細胞癌などのリスクを増加させる可能性が報告され、肝疾患をもとにコレステロール摂取制限について再検証する必要があると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for glucose intolerance onset in men regardless of alanine aminotransferase status (2021)
  • Author(s): Miyake Teruki、Matsuura Bunzo、Furukawa Shinya、Yoshida Osamu、Hirooka Masashi、Kumagi Teru、Ishihara Toru、Kanzaki Sayaka、Nakaguchi Hironobu、Miyazaki Masumi、Nakamura Yoshiko、Yamamoto Yasunori、Koizumi Yohei、Tokumoto Yoshio、Takeshita Eiji、Ikeda Yoshio、Abe Masanori、Kitai Kohichiro、Hiasa Yoichi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 12 Issue: 10 Pages: 1890-1898
  • DOI: 10.1111/jdi.13548
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between body composition and the histology of non‐alcoholic fatty liver disease: a cross‐sectional study (2021)
  • Author(s): Miyake Teruki、Miyazaki Masumi、Yoshida Osamu、Kanzaki Sayaka、Nakaguchi Hironobu、Nakamura Yoshiko、Watanabe Takao、Yamamoto Yasunori、Koizumi Yohei、Tokumoto Yoshio、Hirooka Masashi、Furukawa Shinya、Takeshita Eiji、Kumagi Teru、Ikeda Yoshio、Abe Masanori、Toshimitsu Kumiko、Matsuura Bunzo、Hiasa Yoichi
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 21 Issue: 1 Pages: 170-170
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01748-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • Author(s): Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 299 Pages: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin-like growth factor-1 is inversely associated with liver fibrotic markers in patients with type 2 diabetes mellitus (2019)
  • Author(s): Miyauchi S, Miyake T, Miyazaki M, Eguchi T, Niiya T, Yamamoto S, Senba H, Furukawa S, Matsuura B, Hiasa Y.
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigion Volume: 10 Issue: 4 Pages: 1083-1091
  • DOI: 10.1111/jdi.13000
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 2型糖尿病患者では夕食にかける時間は血糖コントロールと有意な関係がある (2021)
  • Author(s): 三宅映己，吉田沙希子，渡部杏子，宮崎万純，神崎さやか，中口博允，酒井武則，梅岡二美，宮岡弘明，古川愼哉，阿部雅則，日浅陽一，松浦文三
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] NASH患者における血糖値のコントロールはNAFLD Activity Scoreに影響を与える (2021)
  • Author(s): 三宅映己, 多田藤政，岡本唯，藤岡耀祐，宮﨑万純，中口博允，山本晋，宮内省蔵，古川慎哉，阿部雅則，日浅陽一，松浦文三
  • Organizer: 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] Trans-fatty acids exacerbate fat deposition in the liver and reduce fat accumulation in the visceral adipose tissue by upregulating GPAM which regulates TG release from the liver (2021)
  • Author(s): Teruki Miyake, Osamu Yoshida, Masanori Abe, Masumi Miyazaki, Hironobu Nakaguchi, Atsushi Yukimoto, Takao Watanabe, Yohei Koizumi, Yoshio Tokumoto, Masashi Hirooka, Bunzo Matsuura, Yoichi Hiasa
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting2021
  • Int'l Joint Research