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脳内の軸索再伸長をターゲットとしたアルツハイマー病の根本的治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 19K16288
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

楊 熙蒙  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80818922)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords軸索再伸長 / 記憶回復 / アルツハイマー病 / 神経科学 / 神経薬理学
Outline of Research at the Start

アルツハイマー病(AD)では、脳内でAβが沈着することによって神経回路が破綻し、記憶障害が引き起こされる。本研究では、神経回路の再形成を困難にしている“萎縮した軸索”に着目し、脳の軸索を再伸長させることがADの記憶回復に重要であることを証明する。これにより、現代社会の急増するAD患者に対して有効な治療法を開発するとともに、脳の軸索がつながるべき部位に再伸長する現象とそれに関わる分子メカニズムを解明し、神経科学分野の発展に貢献することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、薬物diosgeninがアルツハイマー病モデル(5XFAD)マウスにおいて、脳内の萎縮した軸索を再伸長させるかどうかを検証し、脳で軸索が正しく再伸長するための新規分子メカニズムを解明することを目的としている。また、脳での軸索再伸長が直接的に記憶回復に関わるかどうかを機能学的に証明することも目指す。
昨年度までの研究成果として、5XFADマウスにdiosgeninを投与すると、記憶形成に関わる海馬ー前頭前野において、軸索がつながるべき脳部位に再伸長することを明らかにした。また、軸索が再伸長した神経細胞中において、発現量が最も増加した因子として、タンパク質A(未発表データのため、名称は秘匿)を見出した。神経細胞特異的にタンパク質Aが過剰発現されるAAV9ベクターを用いて、5XFADマウスの海馬にタンパク質Aを過剰発現すると、マウスの記憶障害が回復し、前頭前野に向かって軸索が再伸長した。さらに、タンパク質Aが神経細胞中で増加した後、どのように軸索が正しいターゲットに伸びるかについて詳細の分子メカニズムも明らかにした。
本年度は、脳での軸索再伸長が直接的に記憶回復に関わるかどうかについて、本課題にとって最も重要な知見を検証した。DREADDシステムを用いて、タンパク質Aを過剰発現した海馬神経細胞のうち、軸索が前頭前野に向かって再伸長したもの特異的に神経活動を抑制した。その結果、タンパク質A過剰発現による記憶改善作用は完全に打ち消された。つまり、脳での軸索再伸長が、記憶回復の直接的かつ十分な要因であることを機能学的に証明した。
現在は、本タンパク質A以外の候補タンパク質(2番目に発現増加したタンパク質B)にも着目しており、同様に過剰発現による作用とその分子メカニズムを解明することを目指している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度に実施予定であった、脳での軸索再伸長と記憶回復の機能学的証明についての一連の動物実験を終了し、アルツハイマー病における本課題の重要性を示すことができた。また、来年度以降に実施予定であった、脳での軸索再伸長に関与するタンパク質A以外の因子について、既に種々の機能解析に着手しており、当初の計画以上に進展している。

Strategy for Future Research Activity

タンパク質A以外の候補タンパク質(2番目に顕著に発現増加したタンパク質B)について、神経細胞への過剰発現による記憶回復作用及び軸索再伸長作用を検討する。また、神経細胞でタンパク質Bが増加すると、なぜ軸索がターゲット部位に再伸長できるようになるかについて、下流の分子メカニズムも解明する。これにより、脳での軸索再伸長を担う重要分子の知見をさらに深めることを目指す。

Report

(3 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(18 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Presentation] Diosgenin promotes long-distance axonal regeneration in the brain and recovers memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease.2022

    • Author(s)
      Yang X, Tohda C
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgeninがアルツハイマー病モデルマウスの脳内で軸索を再伸長させる分子メカニズムの解明2022

    • Author(s)
      楊 熙蒙,東田 千尋
    • Organizer
      日本薬学会 第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgeninによって軸索が再伸長し記憶が改善する分子メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      楊 熙蒙、東田千尋
    • Organizer
      第2回和漢医薬学会 若手研究者フォーラム
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgenin含有山薬エキスによる認知機能向上作用:マウスおよび健常人での検討2021

    • Author(s)
      東田 千尋,楊 熙蒙,稲田 祐奈
    • Organizer
      日本生薬学会第67回年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgenin-rich yam extract enhances cognitive function: a placebo-controlled, randomized, double-blind, crossover study of healthy adults.2021

    • Author(s)
      Tohda C, Inada Y, Yang X
    • Organizer
      第64回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Molecular mechanisms for long-distance axonal regeneration in the brain of Alzheimer’s disease model mouse.2021

    • Author(s)
      Yang X, Tohda C
    • Organizer
      第64回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgeninによるアルツハイマー病脳内での軸索修復作用と臨床研究への展開2021

    • Author(s)
      東田 千尋,楊 熙蒙,稲田祐奈
    • Organizer
      第94回日本生化学大会 シンポジウム「健康長寿社会に向けた和漢薬研究の新展開」
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Diosgenin is a candidate drug for stimulating axonal regeneration in the brain and recovering memory deficits in Alzheimer’s disease.2021

    • Author(s)
      Yang X, Tohda C
    • Organizer
      第16回国際医薬伝統シンポジウム2021
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Diosgeninはアルツハイマー病モデルマウスの脳内において軸索を再伸長させ記憶障害を改善する2021

    • Author(s)
      楊 熙蒙、東田千尋
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgeninはアルツハイマー病の脳内において軸索を正しく再伸長させる2020

    • Author(s)
      楊 熙蒙、東田千尋
    • Organizer
      第37回和漢医薬学会学術大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] アミロイドβによる軸索変性に着目したアルツハイマー病予防・治療法の開発2020

    • Author(s)
      久保山友晴、楊 熙蒙、東田千尋
    • Organizer
      第37回和漢医薬学会学術大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Clarification of the mechanisms for diosgenin-induced accurate axonal regrowth in the brain of a mouse model of Alzheimer’s disease.2020

    • Author(s)
      Yang X., Tohda C.
    • Organizer
      第63回日本神経化学会大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Diosgenin improves memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease by promoting axonal regrowth in the brain.2019

    • Author(s)
      Yang X., Tohda C.
    • Organizer
      Society for Neuroscience 49th annual meeting (Neuroscience 2019)
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Diosgenin promotes proper axonal regrowth in the brain and recovers memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease.2019

    • Author(s)
      Yang X., Tohda C.
    • Organizer
      Toyama Forum for Academic Summit on “Dynamic Brain”
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 山薬エキスによる記憶亢進作用の検討2019

    • Author(s)
      楊 熙蒙, 東田千尋
    • Organizer
      第36回和漢医薬学会学術大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 和漢薬成分diosgeninの基礎研究により見出されたアルツハイマー病の根本的治療への展望2019

    • Author(s)
      楊 熙蒙
    • Organizer
      第36回和漢医薬学会学術大会 若手シンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Diosgenin elicits axonal regrowth in the brain and improves memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease.2019

    • Author(s)
      Yang X., Tohda C.
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同学会 (NEURO2019)
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 軸索伸展剤2020

    • Inventor(s)
      東田 千尋、楊 熙蒙
    • Industrial Property Rights Holder
      東田 千尋、楊 熙蒙
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2020
    • Acquisition Date
      2020
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2022-12-28  

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