A new attempt to extend the therapeutic time window of ischemic stroke by thrombolytic therapy

• Project/Area Number: 19K16432
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: Nakano Takafumi 福岡大学, 薬学部, 助教 (40804539)
• Project Period (FY): 2021-11-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 脳梗塞 / 組織プラスミノーゲンアクチベータ / マイクロバブル / 血栓溶解薬 / t-PA / トロンビン

Outline of Research at the Start

本申請課題の目的である「マイクロバブル化したt-PAが脳出血誘発リスクを低下させ、更にはt-PA治療の制限時間を延長することができるのか」を明らかにするために、脳梗塞モデルマウスを用いて以下の実験1～4を期間内に実施する。
【1】マイクロバブル破裂の条件を決定する
【2】マイクロバブル化したt-PAの脳梗塞有効投与量を明らかにする
【3】t-PAとマイクロバブル化したt-PAの治療効果、出血の有無、制限時間を比較する
【4】マイクロバブル化したt-PAの出血リスクが低下するメカニズムを解明する

Outline of Final Research Achievements

In this study, we evaluated the therapeutic time window of ischemic stroke for tissue plasminogen activator (tPA) and microbubble-tPA (micro-tPA) using 4 hours middle cerebral artery occlusion (4h MCAO) mice. As a result, micro-tPA reduced the infarct volume without hemorrhagic complications in 4h MCAO mice, but tPA was not effective and these animals showed massive intracerebral hemorrhage. These results indicated that micro-tPA has a longer therapeutic time window in ischemic stroke than tPA, and micro-tPA may be useful as a new therapeutic agent for ischemic stroke.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

tPAは発症から遅れて投与すると脳梗塞で脆くなった血管から出血を引き起こすため、脳梗塞発症から4.5時間以上経過した患者には投与することができない。そのため、tPAが適応となる患者は脳梗塞患者全体の10%程度しかおらず、このことが脳梗塞による後遺症患者の増加の要因となっている。本研究では、マイクロバブル化させたtPAは、通常のtPA治療よりも出血リスクが少ないことが明らかになった。本研究成果を更に発展させることで、脳梗塞治療のタイムリミットである発症から4.5時間を拡大できる可能性があることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Mitochondrial surface coating with artificial lipid membrane improves the transfer efficacy (2022)
  • Author(s): Nakano T, Nakamura Y, Park JH, Tanaka M, Hayakawa K.
  • Journal Title: Commun Biol. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 745-745
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03719-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic effect of anti-HMGB1 antibody in a mouse model of 4-h middle cerebral artery occlusion: comparison with tissue plasminogen activator (2022)
  • Author(s): Nakano Takafumi、Tagashira Yui、Egashira Saki、Morimoto Mayuka、Irie Keiichi、Hosokawa Masato、Hayashi Toshinobu、Egawa Takashi、Hayakawa Kazuhide、Mishima Kenichi
  • Journal Title: NeuroReport Volume: 33 (7) Issue: 7 Pages: 297-303
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000001780
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haptoglobin Regulates Macrophage/Microglia-Induced Inflammation and Prevents Ischemic Brain Damage Via Binding to HMGB1 (2022)
  • Author(s): Morimoto M, Nakano T, Egashira S, Irie K, Matsuyama K, Wada M, Nakamura Y, Shigemori Y, Ishikura H, Yamashita Y, Hayakawa K, Sano K, Mishima K
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 11 Issue: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.121.024424
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antithrombin gamma attenuates macrophage/microglia activation and brain damage after transient focal cerebral ischemia in mice (2020)
  • Author(s): Nakano T, Nakamura Y, Irie K, Okano S, Morimoto M, Yamashita Y, Kozako T, Hayashi T, Honda SI, Matsuo K, Kamimura H, Ishikura H, Egawa T, Mishima K.
  • Journal Title: Life Sci Volume: 252 Pages: 117665-117665
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117665
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳梗塞後の脳内炎症反応に対するアンチトロンビンIIIの治療効果 (2020)
  • Author(s): 中野 貴文、岡野 志のぶ、入江 圭一、森本 麻友香、山下 郁太、佐藤 朝光、仲村 佳彦、佐野 和憲、江川 孝、三島 健一
  • Organizer: 日本薬学会140年会