The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation

• Project/Area Number: 19K16683
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: KIUCHI Masahiro 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 免疫 / ヘルパーT細胞 / エピジェネティクス / TCR / H3K4メチル化 / CXXC1 / Th2 / トライソラックス / ATAC-seq / Th1 / ポリコーム

Outline of Research at the Start

生体内における免疫細胞の正常な分化や機能発現には、環境からの様々な刺激に対するエピジェネティックな制御機構を介した遺伝子発現調節が必須である。トライソラックス（TrxG）複合体がエピジェネティクスの制御に重要な役割を果たす。しかし、TrxG複合体を介した免疫細胞の活性機序とその分子機構は未解明な部分が多い。本申請研究計画では、ヘルパーT細胞の分化過程におけるクロマチン構造の変化を、網羅的にエンハンサー領域が同定可能なATAC-Seqを用いて1細胞レベルで時空間的に解析することで、環境刺激によるT細胞分化を制御する新規エピジェネティック制御因子の同定を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In T cells, genes that are turned on early or turned off and stay off have been thoroughly studied. However, genes that are initially turned off but then turned on again after stimulation has ceased have not been defined; they are obviously important, especially in the context of acute versus chronic inflammation. Using the Th1/Th2 differentiation paradigm, we found that the Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs transcription of genes initially down-regulated by TCR stimulation but up-regulated again in a later phase. The late up-regulation of these genes was impaired either by prolonged TCR stimulation or Cxxc1 deficiency, which led to decreased expression of Trib3 and Klf2 in Th1 and Th2 cells, respectively. Loss of Cxxc1 resulted in enhanced pathogenicity in allergic airway inflammation in vivo. Thus, Cxxc1 plays essential roles in the establishment of a proper CD4+ T cell immune system via epigenetic control of a specific set of genes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、T細胞活性化の後期段階における分化シグナルの離脱が、適切な機能分化に重要なエピジェネティックな変化を誘導する重要であることが明らかになった。また、Cxxc1は、CD4+T細胞が免疫力の高いTh1およびTh2細胞に分化する際のエピジェネティックな変化の中心的な役割を果たしていると考えられる。このような現象は、エピジェネティックな免疫チェックポイントとして考えられ、従来の免疫抑制受容体を介する機構とは異なる新規のブレーキ機構であることが考えられる。このようなエピジェネティックな免疫チェックポイントを標的とすることで腫瘍免疫などの免疫賦活化治療に適用できることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses (2022)
  • Author(s): Shinoda Kenta、Choe Andrea、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Hoki Jason S.、Suzuki Akane S.、Bose Neelanjan、Appleton Judith A.、Aroian Raffi V.、Schroeder Frank C.、Sternberg Paul W.、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119(9) Issue: 9
  • DOI: 10.1073/pnas.2108686119
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins (2021)
  • Author(s): Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Immunological Reviews Volume: 305(1) Issue: 1 Pages: 137-151
  • DOI: 10.1111/imr.13056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system (2021)
  • Author(s): Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
  • Journal Title: International Immunology Volume: 33(12) Issue: 12 Pages: 699-704
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab053
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] マウス気管移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • Journal Title: 移植 Volume: 56(1) Pages: 94-94
• [Journal Article] マウス同所性肺移植モデルを用いた拒絶反応におけるPD-L1の関連についての検討 (2021)
  • Author(s): 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 松本 寛樹, 苅田 涼, 平井 有紀, 太枝 帆高, 西井 開, 伊藤 祐輝, 小野里 優希, 豊田 行英, 稲毛 輝長, 田中 教久, 坂入 祐一, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • Journal Title: 日本呼吸器外科学会雑誌 Volume: 35(3)
• [Journal Article] 生化学(分子生物学)2 病原性記憶Th細胞による難治性炎症疾患の病態形成機構 (2021)
  • Author(s): 木内 政宏, 平原 潔, 中山 俊憲
  • Journal Title: Annual Review 神経 Volume: 2021
• [Journal Article] The Role of CD4+ Resident Memory T Cells in Local Immunity in the Mucosal Tissue - Protection Versus Pathology - (2021)
  • Author(s): Kiyoshi Hirahara、Kota Kokubo、Ami Aoki、Masahiro Kiuchi、Toshinori Nakayama
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: - Pages: 616309-616309
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.616309
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Memory-type pathogenic TH2 cells and ILC2s in type 2 allergic inflammation (2021)
  • Author(s): Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: - Issue: 6 Pages: 2063-2066
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • Author(s): Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • Journal Title: Mucosal Immunol Volume: 14 Issue: 3 Pages: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • Author(s): Kiuchi Masahiro、Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Morimoto Yuki、Kawakami Eiryo、Takayama Naoya、Eto Koji、Koseki Haruhiko、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 218 Issue: 4 Pages: 3-8
  • DOI: 10.1084/jem.20201690
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Eosinophils: Cells known for over 140 years with broad and new functions (2021)
  • Author(s): Aoki Ami、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Allergology International Volume: 70 Issue: 1 Pages: 3-8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.002
  • NAID: 130007966778
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] AID (Activation-induced cytidine deaminase) (2020)
  • Author(s): 木内政宏、中山俊憲
  • Journal Title: アレルギ－用語解説シリ－ズ Volume: 69(3) Pages: 222-223
  • NAID: 130007845012
• [Journal Article] 繊維化を誘導するCD4+組織常在性記憶T細胞のエピジェネティクス (2020)
  • Author(s): 平原潔、木内政宏、中山俊憲
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 275(1) Pages: 133-137
• [Journal Article] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells (2019)
  • Author(s): Ichikawa, T.*, Hirahara, K.*, Kokubo, K.*, Kiuchi, M., Aoki, A., Morimoto, Y., Kumagai, J., Onodera, A., Mato, N., Tumes, D., Goto, Y., Hagiwara, K., Inagaki, Y., Sparwasser, T., Tobe, K., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 20 Issue: 11 Pages: 1469-1480
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0494-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The immunopathology of lung fibrosis: amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells control the airway fibrotic responses by inducing eosinophils to secrete osteopontin. (2019)
  • Author(s): Hirahara, K, Aoki, A, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Nakayama, T
  • Journal Title: Semin. Immunopathol. Volume: 41(3) Issue: 3 Pages: 339-348
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00735-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • Author(s): Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Eiryo Kawakami., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • Organizer: 第50回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Trithorax Cxxc1-directed epigenetic machinery licensing CD4+ T cell differentiation (2021)
  • Author(s): Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Tomomi Ichikawa., Eiryo Kawakami., Naoya Takayama., Koji Eto., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama.
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] Amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells drive airway fibrosis via activation of eosinophils. (2019)
  • Author(s): Hirahara, K, Morimoto, Y, Kiuchi, M, Okano, M, Kokubo, K, Nakayama, T
  • Organizer: Tissue Repair and Regeneration (Gordon Research Conference)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 肺移植の拒絶反応における免疫チェックポイント分子を用いた免疫寛容の誘導に向けての基礎研究 (2019)
  • Author(s): 海寳 大輔, 鈴木 秀海, 椎名 裕樹, 田中 教久, 山本 高義, 坂入 祐一, 和田 啓伸, 中島 崇裕, 木内 政宏, 本橋 新一郎, 中山 俊憲, 吉野 一郎
  • Publisher: (一社)日本移植学会
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/latest_research/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] IL-33関連疾患の予防又は治療剤 (2019)
  • Inventor(s): 中山俊憲, 熊谷仁, 平原潔, 木内政宏
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人千葉大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-057333
  • Filing Date: 2019