細胞外マトリックス制御による悪性末梢神経鞘腫瘍に対する新規治療
| Project/Area Number |
19K16769
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
生田 国大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (40732657)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肉腫 / 細胞外マトリックス / ヒアルロン酸合成阻害 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、MPNSTにおいて4-MUによる抗がん薬の抗腫瘍効果の増強作用について明らかにすることである。さらに、既存の抗がん薬の中から最も有望な薬剤を抽出して臨床使用に向けてのデータを蓄積することである。4-MUは利胆剤として臨床使用されており、本研究により有用なデータが得られれば早期に実現可能な治療法であると考えられる。実現可能な治療戦略の開発として本研究を行うことにより、MPNST患者の治療成績向上につなげられる。また、正常組織である細胞微小環境を制御する新規治療法の開発は、MPNSTだけでなく他のがん治療への応用も期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性末梢神経鞘腫瘍は高悪性度の肉腫であり、その半数は遺伝腫瘍疾患である神経線維腫症1型（レックリングハウゼン病）に生じる。がん治療の進歩にもかかわらず、化学療法や通常の放射線による治療効果は不十分であり、根治治療は広範切除である。さまざまな新規抗がん薬や分子標的療法・免疫療法が開発されている現在でも、悪性末梢神経鞘腫瘍に対して有効な新規薬剤は上市されていない。我々はこれまでにヒアルロン酸合成阻害剤である4-methylumbelliferone（4-MU）による抗腫瘍効果をMPNST細胞株とマウスモデルにおいて実証、報告してきた。本研究は4-MUと既存抗がん薬の抗腫瘍効果の増強作用を検討・評価して、実地臨床で実現可能な治療戦略を開発することである。
研究実績として、令和元年度は主にin vitro実験を中心に進めた。ヒトMPNST細胞株を用いて、4-MU 投与下における腫瘍細胞周囲および細胞内ヒアルロン酸の評価について、細胞周囲マトリクスの可視化、細胞内／細胞周囲／培養液中のヒアルロン酸濃度測定を行った。ヒアルロン酸合成酵素1-3とヒアルロン酸受容体CD44 発現についてペルオキシダーゼ標識した抗体による細胞免疫染色とmRNA 解析にて評価した。さらに、ヒアルロン酸合成酵素1-3 とCD44 のsiRNA によるknockdown 条件下における腫瘍原性の変化を評価した。令和2年度は、樹立した細胞株について上記アッセイ、解析を行った。令和3年度は、ヒトMPNST細胞株による皮下移植マウスモデルの作製と生存解析、および移植腫瘍を用いたex vivo実験を実施した。令和4年度以降は患者から採取した腫瘍検体によるPDXマウスモデルの作製も試みるも確立されなかったため、既存のデータをまとめて論文を作成し投稿準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度までに得られたデータを検証、解釈して研究結果をまとめている。整合性が合わないデータについては、再実験で再現性について確認している。令和4年度はPDXマウスモデルの確立を目指したが、対象疾患の手術が自施設では実施されず組織検体が得られなかった。そのため、実験の進捗が遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現状のデータを基盤にして論文を作成する。投稿準備が整い次第、論文内容について共著者の同意、確認を得る。その後に適切なジャーナルを選定して投稿を進めていく。その際に査読者から指摘、要求された再実験を行う予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(80 results)
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[Journal Article] Efficacy of auranofin as an inhibitor of desmoid progression2022
Author(s)
Ito Kan、Nishida Yoshihiro、Hamada Shunsuke、Shimizu Koki、Sakai Tomohisa、Ohkawara Bisei、Alman Benjamin A.、Enomoto Atsushi、Ikuta Kunihiro、Koike Hiroshi、Zhang Jiarui、Ohno Kinji、Imagama Shiro
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 11918-11918
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] S100-negative epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor with possible perineurial differentiation2021
Author(s)
Yamashita K, Funauchi Y, Hayakawa K, Ae K, Matsumoto S, Ikuta K, Nishida Y, Ueno T, Shimoyama Y, Hiruta N, Machinami R, Kawachi H, Takeuchi K
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Journal Title
Virchows Archiv
Volume: Epub ahead of print.
Issue: 6
Pages: 1269-1275
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Forced expression of KIAA1199, a novel hyaluronidase, inhibits tumorigenicity of low-grade chondrosarcoma2020
Author(s)
Koike Hiroshi, Nishida Yoshihiro, Shinomura Tamayuki, Zhuo Lisheng, Hamada Shunsuke, Ikuta Kunihiro, Ito Kan, Kimata Koji, Ushida Takahiro, Ishiguro Naoki
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Journal Title
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH
Volume: 38
Issue: 9
Pages: 1942-1951
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Clinical outcomes of chondroblastomas in the femoral head: a Japanese musculoskeletal oncology group (JMOG) study2022
Author(s)
Jungo Imanishi, Hidetatsu Outani, Takashi Saisu, Hiroshi Kobayashi, Kunihiro Ikuta, Hiroyuki Kawashima, Makoto Endo, Keisuke Ae, Kenji Morii, Makoto Nakagawa, Kenji Sato, Yasuo Yazawa, Takafumi Ueda, Hirotaka Kawano, Tomoaki Torigoe
Organizer
ISOLS 2022 21st general meeting of the International Society of Limb Salvage
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[Presentation] Tail-like lesionを有する悪性軟部腫瘍に対する術前療法の効果に関する検討 東海骨軟部腫瘍コンソーシアム多施設共同研究2022
Author(s)
相羽 久輝, 生田 国大, 淺沼 邦洋, 河南 勝久, 筑紫 聡, 松峰 昭彦, 石村 大輔, 永野 昭仁, 紫藤 洋二, 小澤 英史, 山田 健志, 和佐 潤志, 木村 浩明, 酒井 貴央, 村上 秀樹, 酒井 智久, 中村 知樹, 西田 佳弘
Organizer
第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
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[Presentation] KMLS新セメントレスステムの短期成績調査JMOG多施設共同研究2021
Author(s)
筑紫 聡, 西田 佳弘, 廣瀬 毅, 中田 英二, 中川 瑠美, 今西 淳悟, 中村 知樹, 永野 昭仁, 田宮 大也, 角永 茂樹, 朴木 寛弥, 寺内 竜, 王谷 英達, 西村 俊司, 生田 国大, 上田 孝文
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第54回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
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