Evaluation of placental and fetal oxygen concentration in fetal growth restriction by MRI and effect of tadalafil treatment

• Project/Area Number: 19K17134
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Nii Masafumi 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (90790832)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: FGR / BOLD / 2D PC-MRI / 胎盤酸素化 / 子宮動脈血流量 / fMRI / 胎盤の酸素濃度変動 / タダラフィル / 2D-Phase contrast法 / 子宮内胎児発育不全 / MRI / 胎盤 / 酸素濃度変動

Outline of Research at the Start

胎児発育不全（fetal growth restriction：FGR）は、胎盤の虚血、低酸素を成因とし、胎児への持続的な低酸素暴露により発育が抑制されるが、胎盤、胎児の酸素濃度変動を直接測定する方法は確立していない。我々は、ホスホジエステラーゼ5阻害薬のタダラフィルがFGRに効果があることを見出した。本研究では、FGR妊婦を対象に、blood oxygen level dependent（BOLD）-MRIを応用し、胎盤、胎児の酸素濃度変動を直接測定できる方法を確立する。その後、タダラフィルのFGR治療法の確立のために、この測定方法でタダラフィルの効果の評価を行う。

Outline of Final Research Achievements

In the blood oxygenation level-dependent (BOLD)-MRI study, the oxygenation of the placenta was decreased in the FGR compared to the normal pregnant, suggesting that this reflects placental dysfunction in placental pathology. Next, as a study to elucidate the mechanism of tadalafil treatment of FGR, uterine arterial blood flow was evaluated in FGR cases by 2D phase contrast (2D PC)-MRI. Compared to normal pregnant women, uterine arterial blood flow was lower in FGR. In FGR cases treated with tadalafil, uterine arterial blood flow was found to be increased compared to that of normal pregnant.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日常臨床において、これまで超音波検査による臍帯動脈血流評価から胎盤機能を間接的に評価することしかできなかったが、BOLD-MRIにより、FGRにおける胎盤の酸素化が正常より低下していることを示し、胎盤機能を直接的に評価し得る方法の可能性を見出した。今後、FGRの分娩時期の判断やタダラフィルを含めた胎内治療の機序解明に応用が期待される。また、2D PC-MRIでは、子宮動脈血流量が評価できること、タダラフィル治療により血流量が増加することが示されたことで、FGRに対する治療として期待されるタダラフィル治療確立の一助となることが予想される。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of placental oxygenation in fetal growth restriction using blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging. (2022)
  • Author(s): Magawa S, Nii M, Enomoto N, Takakura S, Maki S, Tanaka H, Ishida M, Kondo E, Sakuma H, Ikeda T.
  • Journal Title: Placenta. Volume: 126 Pages: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2022.06.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of placental oxygenation index using blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging (BOLD-MRI) during normal late pregnancy. (2021)
  • Author(s): Magawa S, Nii M, Ishida M, Takase S, Nakayama R, Enomoto N, Tanaka H, Kondo E, Sakuma H, Ikeda T.
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med. Volume: Jan Issue: 25 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1080/14767058.2021.1878140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tadalafil Treatment Ameliorates Hypoxia and Alters Placental Expression of Proteins Downstream of mTOR Signaling in Fetal Growth Restriction. (2020)
  • Author(s): Tsuchiya K, Tanaka K, Tanaka H, Maki S, Enomoto N, Takakura S, Nii M, Toriyabe K, Katsuragi S, Ikeda T.
  • Journal Title: Medicina (Kaunas). Volume: 56(12) Issue: 12 Pages: 722-722
  • DOI: 10.3390/medicina56120722
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Developmental Evaluation of Infants Who Have Received Tadalafil in Utero for Fetal Growth Restriction (2020)
  • Author(s): Maki Shintaro、Kato Ineko、Enomoto Naosuke、Takakura Sho、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Hori Shinsuke、Matsuda Kana、Ueda Yukito、Sawada Hirofumi、Hirayama Masahiro、Sudo Akihiro、Ikeda Tomoaki
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 9 Issue: 5 Pages: 1448-1448
  • DOI: 10.3390/jcm9051448
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T, Nishimura Y, Endoh M, Kimura T, Kotani T, Sekizawa A, Ikeda T; MIE Study Group. Tadalafil treatment for preeclampsia (medication in preeclampsia; MIE): a multicenter phase II clinical trial. (2019)
  • Author(s): Furuhashi F, Tanaka H, Maki S, Tsuji M, Magawa S, Kaneda MK, Nii M, Tanaka K, Ogura T, Nishimura Y, Endoh M, Kimura T, Kotani T, Sekizawa A, Ikeda T
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med. Volume: Nov Issue: 22 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1690447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal Blood Concentration of Tadalafil and Uterine Blood Flow in Pregnancy. (2019)
  • Author(s): Tanaka H, Maki S, Magawa S, Nii M, Tanaka K, Ikemura K, Toriyabe K, Ikeda T.
  • Journal Title: Medicina (Kaunas) Volume: 55（10） Issue: 10 Pages: 708-708
  • DOI: 10.3390/medicina55100708
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Safety Evaluation of Tadalafil Treatment for Fetuses with Early-Onset Growth Restriction (TADAFER): Results from the Phase II Trial (2019)
  • Author(s): Maki Shintaro、Tanaka Hiroaki、Tsuji Makoto、Furuhashi Fumi、Magawa Shoichi、Kaneda Michiko K.、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Kondo Eiji、Tamaru Satoshi、Ogura Toru、Nishimura Yuki、Endoh Masayuki、Kimura Tadashi、Kotani Tomomi、Sekizawa Akihiko、Ikeda Tomoaki
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 8 Issue: 6 Pages: 856-856
  • DOI: 10.3390/jcm8060856
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase-1 clinical study of tadalafil administered for selective fetal growth restriction in twin pregnancy. (2019)
  • Author(s): Magawa S, Nii M, Tanaka H, Furuhashi F, Maki S, Kubo M, Tanaka K, Kondo E, Ikeda T.
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med. Volume: Jun Issue: 7 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1624717
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intrapartum cardiotocogram monitoring between obstetricians and computer analysis. (2019)
  • Author(s): Magawa S, Tanaka H, Furuhashi F, Maki S, Nii M, Toriyabe K, Kondo E, Ikeda T.
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med Volume: May Issue: 5 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1617688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • Author(s): Tachibana Ryota, Umekawa Takashi, Yoshikawa Kento, Owa Takao, Magawa Shoichi, Furuhashi Fumi, Tsuji Makoto, Maki Shintaro, Shimada Kyoko, Kaneda K. Michiko, Nii Masafumi, Tanaka Hiroaki, Tanaka Kayo, Kamimoto Yuki, Kondo Eiji, Kato Ineko, Ikemura Kenji, Okuda Masahiro, et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Management of fetal growth restriction using the contraction stress test: a case-control study. (2019)
  • Author(s): Tanaka H, Furuhashi FH, Toriyabe K, Matsumoto T, Magawa S, Nii M, Watanabe J, Tanaka K, Umekawa T, Kamimoto Y, Ikeda T.
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med. Volume: 32(19) Issue: 19 Pages: 3221-3225
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1461313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Placental growth factor as a predictor of the efficacy of tadalafil treatment for fetal growth restriction (2018)
  • Author(s): Kubo-Kaneda Michiko、Tanaka Hiroaki、Maki Shintaro、Nii Masafumi、Umekawa Takashi、Osato Kazuhiro、Kamimoto Yuki、Kondo Eiji、Ikeda Tomoaki
  • Journal Title: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine Volume: 26 Issue: 17 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1450863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac function and tadalafil used for treating fetal growth restriction in pregnant women without cardiovascular disease (2018)
  • Author(s): Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Maki Shintaro、Kubo Michiko、Nii Masafumi、Magawa Shoichi、Hatano Fumi、Tsuji Makoto、Osato Kazuhiro、Kamimoto Yuki、Umekawa Takashi、Ikeda Tomoaki
  • Journal Title: J Matern Fetal Neonatal Med Volume: 31 Issue: 15 Pages: 1-3
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1438401
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] BOLD MRIを用いた,胎児発育不全に対する胎盤酸素化評価 (2022)
  • Author(s): 真川 祥一, 二井 理文, 榎本 尚助, 高倉 翔, 真木 晋太郎, 田中 博明, 池田 智昭
  • Organizer: 第58回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [Presentation] dimensional phase contrast MRIによる子宮動脈血流量評価 (2021)
  • Author(s): 二井 理文, 榎本 尚助, 真川 祥一, 高倉 翔, 真木 晋太郎, 田中 佳世, 鳥谷部 邦明, 田中 博明, 池田 智明
  • Organizer: 第57回日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] FGRに対するタダラフィルの経母体投与における胎児胎盤循環動態の評価 (2021)
  • Author(s): 真木 晋太郎, 田中 博明, 高倉 翔, 榎本 尚助, 二井 理文, 金城 忠嗣, 安藤 大史, 菅 幸恵, 小谷 友美, 遠藤 誠之, 関沢 明彦, 池田 智明
  • Organizer: 第57回日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] 胎児発育不全に対するタダラフィル経母体投与における、胎児超音波計測値の検 (2021)
  • Author(s): 辻 誠, 真木 晋太郎, 岡本 幸太, 北村 亜沙, 高倉 翔, 真川 祥一, 二井 理文, 田中 佳世, 田中 博明, 桂木 真司, 池田 智明
  • Organizer: 第57回日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] 胎児発育不全に対するタダラフィル治療が胎盤に与える影響 低酸素とmTORシグナリング (2021)
  • Author(s): 田中 佳世, 田中 博明, 高倉 翔, 真木 晋太郎, 二井 理文, 池田 智明
  • Organizer: 第57回日本周産期・新生児医学会
• [Presentation] ヒト胎盤におけるタダラフィルとmTORシグナリングについての検討 (2021)
  • Author(s): 高倉 翔, 田中 佳世, 榎本 尚助, 真木 晋太郎, 二井 理文, 田中 博明, 池田 智明
  • Organizer: 第41回日本妊娠高血圧学会
• [Presentation] タダラフィル内服により子宮動脈血流量は増加する MRIを用いた検討 (2020)
  • Author(s): 二井理文、榎本尚助、真川祥一、古橋芙美、真木晋太郎、田中佳世、鳥谷部邦明、田中博明、池田智明
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] MRIを用いた子宮動脈血流測定の有用性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 榎本尚助、二井理文、古橋芙美、高倉翔、真川祥一、真木晋太郎、田中佳世、鳥谷部邦明、田中博明、池田智明
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 子宮内胎児発育不全に対するタダラフィル投与母体から出生した児の発達予後 (2020)
  • Author(s): 真木晋太郎、田中博明、高倉翔、辻誠、古橋芙美、真川祥一、二井理文、鳥谷部邦明、田中佳世、池田智明
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 胎児発育不全に対する胎内でのタダラフィル投与と出生仔の将来の生活習慣病の発症に関する研究 (2020)
  • Author(s): 高倉翔、田中佳世、真木晋太郎、二井理文、鳥谷部邦明、田中博明、池田智明
  • Organizer: 第72回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] MRIを用いた胎盤機能および子宮動脈血流評価 (2019)
  • Author(s): 真川祥一, 二井理文, 榎本尚助,石田正樹,中山良平,高瀬伸一,古橋芙美, 真木晋太郎, 田中博明, 佐久間肇, 池田智明
  • Organizer: 第7回 新胎児学研究会
• [Presentation] 子宮内胎児発育不全に対するタダラフィル投与母体から出生した児の発達予後 (2019)
  • Author(s): 真木 晋太郎, 田中 博明, 高倉 翔, 古橋 芙美, 二井 理文, 前田 佳紀, 田中 佳世, 鳥谷部 邦明, 加藤 稲子, 池田 智明
  • Organizer: 第40回 日本妊娠高血圧学会
• [Presentation] 周産期心筋症における心臓MRIを用いた解析 (2019)
  • Author(s): 二井 理文, 石田 正樹, 高倉 翔, 古橋 芙美, 真木 晋太郎, 前田 佳紀, 田中 佳世, 鳥谷部 邦明, 田中 博明, 池田 智明
  • Organizer: 第40回 日本妊娠高血圧学会
• [Book] CTGエボリューション (2021)
  • Author(s): 池田智明、山口恭平、二井理文、山口瑞希、田中博明、真川祥一、村林奈緒、真木晋太郎、前田佳紀、三好剛一、桂木真司、古橋芙美、中尾真大、榎本尚助
  • Total Pages: 224
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498160187