Development of innovative prevention and treatment methods with Adrenomedullin to the necrotizing enterocolitis

• Project/Area Number: 19K17304
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: Nakame Kazuhiko 宮崎大学, 医学部, 講師 (70448570)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 壊死性腸炎 / アドレノメデュリン / 新生児 / 低出生体重児 / ラットモデル / サイトカイン / 新生児壊死性腸炎 / ペプチド / 炎症 / 予防 / 治療

Outline of Research at the Start

壊死性腸炎は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の未熟性、感染等を原因とする腸管の壊死を伴う腸管不全であり、発症すれば高率な死亡率(約40%)を有する疾患である。一方、アドレノメデュリンはヒト副腎褐色細胞腫組織から発見された生理活性ペプチドであり、血管内皮細胞や平滑筋細胞で産生され分泌される。副腎のみならずほぼ全身に発現しており、血管新生作用や抗炎症作用など多彩な生理作用を有している。当研究はNECラットモデルを用いてアドレノメデュリンの予防効果を証明し、NECの発症根絶を目指し、新生児のintact survivalの改善を目的とするものである。

Outline of Final Research Achievements

Necrotizing enterocolitis (NEC) is an abdominal emergency with a poor prognosis, especially in preterm and low birth weight infants. Adrenomedullin is a peptide with vasodilatory and anti-inflammatory activity discovered in human adrenal pheochromocytoma tissue.　We investigated the prophylactic effect of adrenomedullin for NEC in NEC rat model. The neonatal rat NEC model was used to examine the intestinal tract in the normal saline　group, the low-dose adrenomedullin group, and the high-dose adrenomedullin group. The results showed that adrenomedullin treatment tended to ameliorate intestinal tissue damage in NEC rats, but there was no significant difference. Survival rates were not significantly different. These results indicate the potential of adrenomedullin as a treatment for NEC, but the preventive effect of adrenomedullin on NEC needs further studies.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

壊死性腸炎は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の壊死を伴う腸管不全であり、高率な死亡率(約40%)を有する疾患である。近年、早産児、低出生体重児の出生数が増加しており、それに伴い生存率を高めるだけでなく、intact survival(後遺症なき生存)が目指されている。一方、アドレノメデュリンは血管新生作用や腸管に対する成長因子、抗炎症作用、臓器保護作用を有するペプチドであり、近年、炎症性腸疾患への臨床応用が期待されている。現在、当研究において壊死性腸炎ラットモデルを用いてアドレノメデュリンの予防効果の可能性が示唆された。更なる検討により壊死性腸炎への臨床応用が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Association between gastrointestinal perforation and patent ductus arteriosus in extremely-low-birth-weight infants: a retrospective study of our decade-long experience (2023)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Murakami Masakazu、Ikoma Shinichiro、Kawano Masato、Masuya Ryuta、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Nakame Kazuhiko、Torikai Motofumi、Ikee Takamasa、Noguchi Hiroyuki、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 39 Issue: 1 Pages: 125-125
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05420-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating maternal chimeric cells have an impact on the outcome of biliary atresia (2022)
  • Author(s): Masuya Ryuta、Muraji Toshihiro、Kanaan Sami B.、Harumatsu Toshio、Muto Mitsuru、Toma Miki、Yanai Toshihiro、Stevens Anne M.、Nelson J. Lee、Nakame Kazuhiko、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Frontiers in Pediatrics Volume: 10 Pages: 1007927-1007927
  • DOI: 10.3389/fped.2022.1007927
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Is anemia frequently recognized in gastroschisis compared to omphalocele? A multicenter retrospective study in southern Japan (2022)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Oshiro Kiyotetsu、Kuda Masaaki、Kinjyo Tsukasa、Masuya Ryuta、Machigashira Seiro、Kawano Takafumi、Nakame Kazuhiko、Torikai Motofumi、Ibara Satoshi、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 38 Issue: 9 Pages: 1249-1256
  • DOI: 10.1007/s00383-022-05150-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Using indocyanine green fluorescence in laparoscopic surgery to identify and preserve rare branching of the right hepatic artery in pediatric congenital biliary dilatation (2022)
  • Author(s): Masuya Ryuta、Matsukubo Makoto、Nakame Kazuhiko、Kai Kengo、Hamada Takeomi、Yano Koichi、Imamura Naoya、Hiyoshi Masahide、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 52 Issue: 10 Pages: 1510-1513
  • DOI: 10.1007/s00595-022-02516-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Laparoscopic dome resection for pediatric nonparasitic huge splenic cyst safely performed using indocyanine green fluorescence and percutaneous needle grasper (2022)
  • Author(s): Masuya Ryuta、Nakame Kazuhiko、Tahira Kosei、Kai Kengo、Hamada Takeomi、Yano Koichi、Imamura Naoya、Hiyoshi Masahide、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Asian Journal of Endoscopic Surgery Volume: 15 Issue: 3 Pages: 693-696
  • DOI: 10.1111/ases.13052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biliary atresia: Graft-versus-host disease with maternal microchimerism as an etiopathogenesis (2022)
  • Author(s): Masuya Ryuta、Muraji Toshihiro、Harumatsu Toshio、Muto Mitsuru、Nakame Kazuhiko、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Transfusion and Apheresis Science Volume: - Issue: 2 Pages: 103410-103410
  • DOI: 10.1016/j.transci.2022.103410
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of the Number of Board-Certified Pediatric Surgeons per Pediatric Population on the Outcomes of Laparoscopic Fundoplication for Neurologically Impaired Patients (2022)
  • Author(s): Masuya Ryuta、Muto Mitsuru、Nakame Kazuhiko、Murakami Masakazu、Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kaji Tatsuru、Nanashima Atsushi、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques Volume: 32 Issue: 5 Pages: 571-575
  • DOI: 10.1089/lap.2021.0713
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 出生直後に先天性肺リンパ管拡張症による両側気胸を呈した1例 (2022)
  • Author(s): 山田 直史, 児玉 由紀, 後藤 智子, 村岡 純輔, 青木 良則, 山下 理絵, 中目 和彦, 金子 政時, 桂木 真司
  • Journal Title: 日本SIDS・乳幼児突然死予防学会雑誌 Volume: 22 Pages: 56-58
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of facial cellulitis caused by group B streptococcus in an extremely low birthweight infant (2021)
  • Author(s): Muraoka Junsuke、Kodama Yuki、Higashi Marie、Yamada Naoshi、Yamashita Rie、Nakame Kazuhiko、Kaneko Masatoki、Sameshima Hiroshi
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 27 Issue: 9 Pages: 1369-1372
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2021.04.021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A retrospective analysis of the real-time ultrasound-guided supraclavicular approach for the insertion of a tunneled central venous catheter in pediatric patients (2021)
  • Author(s): Nakame Kazuhiko、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Murakami Masakazu、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Nagai Taichiro、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Masuya Ryuta、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: The Journal of Vascular Access Volume: - Issue: 5 Pages: 698-705
  • DOI: 10.1177/11297298211008084
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discrepancy between the survival rate and neuropsychological development in postsurgical extremely low-birth-weight infants: a retrospective study over two decades at a single institution (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Masuya Ryuta、Matuskubo Makoto、Kawano Takafumi、Saruwatari Yumiko、Machigashira Seiro、Sakamoto Koichi、Nakame Kazuhiko、Shinyama Shin、Torikai Motofumi、Hayashida Yoshihiro、Mukai Motoi、Ikee Takamasa、Shimono Ryuichi、Noguchi Hiroyuki、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 411-417
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04825-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 【出生前診断された小児外科疾患の鑑別と周産期管理】梨状窩嚢胞 (2021)
  • Author(s): 町頭 成郎, 中目 和彦, 村上 雅一, 川野 正人, 矢野 圭輔, 山田 耕嗣, 川野 孝文, 加治 建, 上塘 正人, 茨 聡, 家入 里志
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 53 Pages: 121-125
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] 術後機能を考慮した小児呼吸器外科手術 先天性嚢胞性肺疾患を中心に (2021)
  • Author(s): 家入 里志, 中目 和彦, 長野 綾香, 松井 まゆ, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 武藤 充, 加治 建, 村上 雅一, 杉田 光士郎
  • Journal Title: 日本小児呼吸器学会雑誌 Volume: 31 Pages: 152-158
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] 【小児外科臨床研究の基本と展望】腹壁疾患 (2020)
  • Author(s): 松久保 眞, 杉田 光士郎, 中目 和彦, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 川野 正人, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 加治 建, 野口 啓幸, 家入 里志
  • Journal Title: 小児外科 Volume: 52 Pages: 749-757
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel Effect of Glucagon-Like peptide-2 for Hepatocellular Injury in a Parenterally Fed Rat Model of Short Bowel Syndrome (2019)
  • Author(s): Keisuke Yano, Tatsuru Kaji, Shun Onishi , Seiro Machigashira, Taichiro Nagai, Toshio Harumatsu 1, Koji Yamada 1, Waka Yamada, Mitsuru Muto, Kazuhiko Nakame , Motoi Mukai, Satoshi Ieiri
  • Journal Title: Pediatric surgery international. Volume: 35 Pages: 1345-1351
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CLINICAL OUTCOME AND NEUROLOGICAL DEVELOPMENT OF PATIENTS WITH BILIARY ATRESIA ASSOCIATED WITH BLEEDING TENDENCY: A SINGLE INSTITUTION EXPERIENCE (2022)
  • Author(s): Ryuta Masuya, Toshihiro Muraji, Toshio Harumatsu, Seiro Machigashira, Masakazu Murakami, Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Shun Onishi, Koji Yamada, Waka Yamada, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kazuhiko Nakame, Tatsuru Kaji, Atsushi Nanashima, Satoshi Ieiri
  • Organizer: The 26th Congress Of The Asian Association Of Pediatric Surgeons.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 小児に対する超音波ガイド下鎖骨上アプローチを用いた中心静脈カテーテル挿入術の検討 (2022)
  • Author(s): 中目 和彦, 桝屋 隆太, 鈴東 昌也, 七島 篤志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 術前に判明した右肝動脈の破格を伴う先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡手術の工夫 (2022)
  • Author(s): 桝屋 隆太,中目 和彦, 三好 きな, 松久保 眞, 七島 篤志, 家入 里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 術前に判明した右肝動脈の破格を伴う先天性胆道拡張症に対する腹腔鏡手術の工夫 (2022)
  • Author(s): 桝屋 隆太, 中目 和彦, 三好 きな, 松久保 眞, 土持 有貴, 濱田 剛臣, 今村 直哉, 旭吉 雅秀, 七島 篤志, 家入 里志
  • Organizer: 第45回日本膵・胆管合流異常研究会
• [Presentation] 胎児胸腔羊水腔シャントチューブが胸腔内に迷入した 2 例 (2022)
  • Author(s): 桝屋 隆太,中目 和彦, 甲斐 健吾, 池ノ上 実, 野村 信介, 濵田 聖暁, 田代 耕盛, 市原 明子, 河野 文彰,武野 慎祐, 桂木 真司, 七島 篤志
  • Organizer: 第32回日本小児呼吸器外科研究会
• [Presentation] 胃穿孔による汎発性腹膜炎を生じた急性胃軸捻転の1例 (2021)
  • Author(s): 桝屋 隆太、中目 和彦, 西田 卓弘, 田代 耕盛, 河野 文彰, 市原 明子, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • Organizer: 第 57 回九州小児外科学会
• [Presentation] 肛門側ストーマへの注入法についての具体的な方法と工夫 低出生体重児における腸瘻肛門側腸管への注入の検討 (2021)
  • Author(s): 中目 和彦,桝屋 隆太、當瀬 ちひろ、興梠 智子、榊原 康平、村岡 純輔、青木 良則、山田 直史、山下 理絵、児玉 由紀、七島 篤志
  • Organizer: 第50回 九州小児外科研究会
• [Presentation] 回腸瘻造設後に壊死性腸炎を呈した腹壁破裂の 1 例 (2021)
  • Author(s): 桝屋 隆太、永田 公二、中目 和彦、七島 篤志
  • Organizer: 第50回 九州小児外科研究会
• [Presentation] 新生児期に閉塞性無呼吸を呈した舌根部甲状舌管嚢胞の一例 (2021)
  • Author(s): 桝屋 隆太、中目 和彦
  • Organizer: 第58回日本周産期・新生児医学会学術集
• [Presentation] Open abdominal managementを施行した腹部外傷手術の一例 ABTHERATMの使用経験 (2021)
  • Author(s): 中目 和彦,宗像 駿, 河野 文彰, 内勢 由佳子, 北村 英嗣, 桝屋 隆太, 田代 耕盛, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 胃穿孔による汎発性腹膜炎を生じた急性胃軸捻転の1小児例 (2020)
  • Author(s): 桝屋 隆太, 中目 和彦, 田代 耕盛, 市原 明子, 河野 文彰, 池田 拓人, 武野 慎祐, 七島 篤志
  • Organizer: 第57回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 小児に対するリアルタイム超音波ガイド下鎖骨上アプローチによるトンネル型中心静脈カテーテル挿入術 超音波ガイド下腕頭静脈穿刺による合併症軽減に関する検討 (2020)
  • Author(s): , 長野 綾香, 松井 まゆ, 永井 太一朗, 村上 雅一, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 桝屋 隆太, 武藤 充, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第57回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 超音波ガイド下トンネル型中心静脈カテーテル挿入術の検討 腕頭静脈穿刺と内頸静脈穿刺の比較検討 (2020)
  • Author(s): 中目 和彦, 桝屋 隆太, 矢野 圭輔, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2020)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 加治 建, 大西 峻, 町頭 成郎, 永井 太一朗, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 松久保 眞, 武藤 充, 中目 和彦, 家入 里志
  • Organizer: 第120回日本外科学会学術集会
• [Presentation] 小児腸管機能不全の最新知見 短腸症候群の予後を拓くために必要なこととは 基礎・臨床研究から (2020)
  • Author(s): 武藤 充, 永井 太一朗, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 町頭 成郎, 中目 和彦, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第120回日本外科学会学術集会
• [Presentation] A real-time ultrasound-guided supraclavicular approach for the insertion of a tunneled central venous catheter in pediatric patients: A comparison of the surgical outcomes and complications between ultrasound-guided brachiocephalic and internal jugular vein cannulation (2020)
  • Author(s): Kazuhiko Nakame, Ayaka Nagano, Mayu Matsui, Taichiro Nagai, Masakazu Murakami, Keisuke Yano, Shun Onishi, Toshio Harumatsu, Kouji Yamada, Waka Yamada, Ryuta Masuya, Mitsuru Muto, Tatsuru Kaji, Ieiri Satoshi
  • Organizer: the 53rd annual Pacific Association of Pediatric Surgeons Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2019)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 加治 建, 大西 峻, 町頭 成郎, 村上 雅一, 馬場 徳朗, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 桝屋 隆太, 中目 和彦, 向井 基, 家入 里志
  • Organizer: 日本外科代謝栄養学会
• [Presentation] 先天性消化管閉鎖に関わる諸問題 経験症例からみた先天性小腸閉鎖症の短期・長期治療成績とその問題点 (2019)
  • Author(s): 中目 和彦, 永井 太一朗, 矢野 圭輔, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 町頭 成郎, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 日本周産期・新生児医学会学術集会