| Project/Area Number |
19K17603
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
濱口 美香 愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (80815928)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 大動脈弁狭窄症 / 石灰化 / 弁間質細胞 / 骨芽細胞 / モデルマウス |
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| Outline of Research at the Start |
本邦では、高齢化と診断技術の発達により、大動脈弁狭窄症患者は年々増加している。現在の高度大動脈弁狭窄症に対する唯一の治療法は、外科的または経カテーテル的大動脈弁置換術であり、薬物治療法は未だ存在しない。本研究では、我々が見出した大動脈弁石灰化関連因子に着目し、細胞レベルでの機能について解析し、大動脈弁狭窄症における役割を明らかにすることを目的とする。また、その遺伝子改変マウスの解析により、それらの分子が大動脈弁狭窄症治療標的分子として有用であることについても併せて評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈弁狭窄症は、高齢者において最も頻度の高い弁膜症かつ予後不良の致死的疾患である。唯一の治療法は弁置換術であり、いまだに効果的な薬物治療は確立 していない。我々は大動脈弁狭窄症発症の分子機序を解明するため、大動脈弁狭窄症患者由来石灰化大動脈弁の網羅的遺伝子発現解析を実施した。その結果、カルシウム・リン代謝の調節機能を有する一つの分泌タンパク質 (Calcification-induced protein1:CIP1と命名した)の同定に成功した。CIP1を介した大動脈弁石灰化の分子機構を解明するとともに、大動脈弁狭窄症発症予測マーカーとしての有用性を証明するための研究を進めている。 まず、CIP1が弁間質細胞(VIC)の骨芽細胞への分化に作用することを確認するため、CIP1遺伝子発現を抑制するsiRNAシステムを作製した。さらに、それらのVICへのトランスフェクションに成功し、CIP1抑制VICを作製した。これらのVICを用いて、骨芽細胞分化誘導を行い、CIP1抑制VICでは骨芽細胞への分化が抑制されることを確認した。また、CIP1遺伝子欠損マウスを入手し、野生型マウス、CIP1遺伝子欠損マウスで大動脈弁狭窄症モデルを作製し、エコーを用いた大動脈弁流速の評価、心機能評価、壁厚変化の評価を行った。また、モデルマウスの大動脈弁の組織免疫学的評価を行い、骨芽細胞への分化誘導についても評価を行った。さらに、CIP1が骨芽細胞分化誘導を制御するメカニズムについて追求している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
弁間質細胞の骨芽細胞への分化誘導、大動脈弁狭窄症モデルマウスの作成は順調に進行した。現在、詳細なメカニズムについて追求している。
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| Strategy for Future Research Activity |
大動脈弁狭窄症の発症・進展にCIP1が与える影響のメカニズムについて詳細に検討する。
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